Tiroid bezi, hipotalamus-hipofiz-periferik endokrin organ aksisinin klasik bir üyesidir.
Tiroid hormonu salgılanmasında rolü olan en önemli uyarıcı, aynı zamanda tirotropin olarak da bilinen, TSH'dır. (TSH-Tiroidi Stimüle eden Hormon). TSH'nın salgılanmasını regüle eden hormon ise hipotalamus kökenli TRH'dır. (Tirotropin Releasing Hormone). T4 ve T3, TSH'yı “ve belki de TRH'yı“ geri tepme yöntemiyle inhibe ederler. Bu hormonların TSH'yı inhibe ettikleri kesinse de, TRH'ya olan etkileri henüz kesinlik kazanmamıştır.
Aşağıda TRH ve TSH'yı kısaca inceleyeceğiz.
1) TRH (Tirotropin Releasing Hormon) nedir?
TRH, hipotalamusda sentez edilen bir tripeptid'dir. Hipotalamus hücrelerinden bazılarında bir gen, birbirini 5 kere tekrarlayan, glutamin-histadin-prolin-glisin'den oluşmuş büyük bir öncü molekülü şifreler. Bu molekül daha sonra hücre sitoplazmasında post translasyonal değişikliğe maruz kalır. Glutamin, siklizasyona uğrayıp, piroglutamin'e dönüşür. Terminal glisin ise bir amino gurubu ile yer değiştirir. Böylece oluşan molekül "piroglutamin-histadin-prolin-amid" olup, TRH'nın kendisidir.
Tiroksin salgılanmasının denetimi:
Hipotalamusda sentez edilen TRH, median eminens'de depolanır ve gerektiğinde, lokal portal venler aracılığı ile, hipofize iletilir. TRH hipofizde, TSH salgılayan tirotrof hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere tutunarak, tirotrofların içine çok miktarda kalsyum iyonunun girmesine ve sitoplazmada ikinci mesenger olarak görev yapan, fosfatidilinositol ürünlerinde artmaya neden olur. Bu etkiler altında kalan tirotrof'lar sitoplazmalarında depoladıkları TSH'yı dolaşıma salmak zorunda kalırlar. TRH, yalnız TSH salgılatmakla kalmaz, tirotroflarda TSH sentezini ve onun post-translasyonal modifikasyonunu da stimüle ederek, hızlandırır. Böylece TSH, hem sürekli olarak sentez edilir, hem de biyolojik etkinliğe daha kısa bir süre içinde ulaştırılır.
Bu etki sonsuza kadar sürmez. Bir süre sonra, TRH tarafından uyarılmakta olan tirotrofların, TRH spesifik membran reseptörlerinde, aşağı regülasyon gelişir, reseptör sayısı azalır ve TRH etkinliğini önemli ölçüde kaybeder. Reseptör aşağı regülasyonu, tiroid hormon sentezi denetiminde yeri oldukca önemli olan geri tepme mekanizmalarından biridir.
TRH’nın başka görevleri de vardır. TRH, hipotalamus dışındaki diğer beyin dokusunda, omurilikte, hipofizde ve diğer dokularda yaygın bir dağılım gösterir. TRH’nın hipotalamus dışındaki işlevleri kesin olarak bilinmiyorsa da, bu molekülün önemli bir nöromodülatör ve parakrin hormon olduğuna inanılmaktadır.
2) TSH (Tiroid Stimulating Hormon) nedir?
Tirotropin olarak da bilinen TSH, tiroidin büyümesini sağlayan ve fonksiyonunu denetleyen, moleküler ağırlığı 28,000 olan bir glukoproteindir. Bu molekül alfa ve beta olmak üzere iki peptid ünitesinden oluşmuştur. Bu peptidleri farklı kromozomlarda yer alan iki ayrı gen şifreler. Bunlardan alfa subünitesi, diğer bazı hormonların da moleküler yapısına katıldığından, TSH'nın non-spesifik molekülü olarak nitelendirilir. Beta subünite ise yalnız TSH'ya özgü bir moleküldür. TSH'nın etkin olabilmesi için alfa ve beta subünitelerinin, non-kovalan olarak, birbirlerine tutunması gerekmektedir. (Kovalan olmayan birleşmelerde elektronlar, birleşen atomlar veya moleküller tarafından paylaşılmazlar.)
TSH, tiroid bezi üzerinde çesitli etkileri olan bir hormondur.
TSH'sız bir ortamda tiroid bezi atrofiye uğrarsa da, hormon sentezi tümüyle durmaz. Tiroid, minumun düzeyde de olsa, T4 ve T3 üretimini sürdürür. TSH, folikül hücrelerini uyararak onların büyüyüp çoğalmasını, dolayısıyla tiroidin büyümesini ve hormon salgısının artmasını sağlar.
3) TSH etkinliğini kendi reseptörlerine tutunarak gösterir.
G-protein-bağlayan bu reseptörler geniş bir aile oluştururlar. Bu reseptörlerle birleşen ligandlar oldukça yaygındırlar. G-protein ailesi aşağıdaki nitelikleri paylaşan moleküler bir yapı arzeder.
Bu reseptörlerde “yedi transmembran segmenti, üç ekstraselüler spiral, üç intraselüler spiral, bir ekstraselüler amino terminali ve bir intrasitoplazmik karboksi terminali“ vardır.
Tirotropin reseptörlerini şifreleyen gen 14’üncü kromozomda yer almıştır. 10 eksondan oluşan bu gen, kromozom üzerinde 58 kilobazlık bir yöreye dağılmışdır. İlk dokuz ekson reseptör molekülünün ekstraselüler bölümünü şifreler. Transmembran segmenti ile karboksi terminali ise onuncu ekson tarafından şifrelenir.
Tirotropin reseptörü hücre içinde, stimülatör bir protein olan guanin-nükleotid-bağlayan proteinin alfa subünitesi (Gs-alfa) ile birleşme eğilimi gösterir. Gs-alfa, adenilat siklazı aktive eder ve siklik AMP’nin (cAMP) birikimini sağlar.
TSH reseptör proteinine tutunarak folikül hücresi içine girer.
TSH yoğunluğunun yüksek olduğu durumlarda reseptör, Gs-alfa’nın diğer subüniteleriyle birleşebilir ve fosfolipaz C’nin aktivasyonuna katılabilir.
Bu yaygın tropik etkiyi TSH'nın tek başına değil, insüline benzeyen büyüme faktörü1 ve 2, epidermal büyüme faktörü, trombosit kökenli büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü gibi, bazı lokal faktörler aracılığı ile başardığına inanılmaktadır.
Tirotropin reseptörlerinin uyarılması sonucunda hücre içinde artan cAMP, bu hücrelerin iyotu tutmasını stimüle eder. Bu arada fosfatidilinositol sistemi etkilenir ve bir dizi tepkime sonucu tiroid hormon sentezi uyarılır. cAMP patikasının aralıksız uyarılması tiroid hiperplazisine ve hipertiroidizme yol açar.
Graves hastalığında ortaya çıkan otoimmün antikorlar, tirotropini taklit edip, cAMP patikasını sürekli olarak uyararak, hipertiroidizme neden olmaktadır.
TSH'nın etkisi altında olan normal tiroidde kolloid, folikül lümeninden, folikül hücrelerine T4,T3-Tiroglobülin kompleksi olarak, damlacıklar şeklinde absorbe edilir ve buna uygun bir oranda, bezin kandan iyot alımı ve peroksidaz etkinliği artar. Başka bir deyişle, tiroid hormonlarının yapısına girerek kolloidden ayrılan iyotun yerini tiorid, kandan çektigi iyotla doldurmaktadır.
TSH ayrıca tiroid içindeki glukoz oksidasyonunu da artırır. Bunun peroksidaz enzimlerinin etkinlik göstermesi için gerekli olduğuna inanılmaktadır. TSH'nın etkisi altına giren tiroidde, bir kaç saat içinde, protein, fosfolipid ve nükleik asit sentezi artar. TSH'nın tiroid büyütücü mekanizması bu süreçlerle açıklanabilir.
4) TSH salgılanmasının regülasyonu:
TSH sentezi ve sekresyonunun çesitli basamaklarını denetleyen en önemli hormon, hipotalamusdan salgılanan TRH’dır. TRH, yalnız TSH salgılatmakla kalmaz, aynı zamanda onun biyolojik etkinlik kazanmasını da sağlar (yukarı bakınız).
Normalde plazma T4 ve T3 düzeyleri aşırı dalgalanmalar göstermez. Bu dengeli kararlılığın nedeni, tiroid hormon salgılanmasının çok sıkı bir geri tepmeli kontrol sistemi tarafından denetlenmesidir.
Tiroid hormonunun serum düzeyinde olan yüzde 10-30 arasındaki değişiklikler, TSH'yı hemen ters yönde etkiler. Negatif geri tepme genel olarak hipofiz düzeyinde gerçekleştirilir.
Kan düzeyi artan tiroid hormonu hipofizde, tirotrofların TRH'ya olan yanıtını azaltır(aşağı bakınız).
Plazma tiroid hormonu düzeyinin azalması durumunda ise, TRH'ya olan duyarlılık ve tirotroflarda TSH sentezi artar, bir kaç dakika içinde, serum tiroid hormon düzeyi yükselmeye başlar.
Bu negatif geri tepme sürecinde etkinlik gösteren tiroid hormonu T3'dür. T3, tirotroflara direkt olarak kandan geçerek ulaşır. Tirotroflara penetre olmayı başaran T4 ise, önce sitoplazmada “hipofize özgü“ tip-2 5"-deiyodinaze enzimi tarafından T3'e çevrilir.
T3'ün TSH salgılanmasını negatif olarak etkilemesi yalnız bu düzeyde kalmakla yetinmez. Ayrıca hem TSH genlerinin kendilerini belirtmesini önler, hem de tirotrof hücre membranlarındaki TRH reseptörlerinin sayısını düşürerek (reseptör aşağı regülasyonuna yol açarak), tirotrofların TRH'ya olan yanıtını azaltır.
TSH salgılanmasını inhibe eden ve azaltan diğer hormonlar da vardır. Bunlardan dopamin(1) ve somatostatin(2), TSH sentezini inhibe eder, kortizon ve büyüme hormonu ise sadece azaltır.
Tiroid hormonunun bu şekilde bir etkinlikle regülasyonu sonucu, TSH düzeyi dalgalanmalar yaparken, T4 ve T3 düzeyleri az çok sabit olarak kalma eğilimi gösterir. Metabolizmanın hızla inip, çıkmamasının nedeni, serum T4 ve T3 düzeylerinin aşırı dalgalanmalar göstermemesidir. Bu hormonların kan düzeyi hızla inip çıksaydı, metabolizma ve termogenezde hiç istenmeyen bir kaos yaşanabilirdi.
Total açlık sırasında, TSH'nın TRH'ya olan yanıtında ve belki de TRH salgılanmasında, azalmalar olmaktadır. Bu durum kendini plazma T3 düzeyinde düşme ve bazal metabolizmada azalma olarak göstermektedir. Gıda yokluğu durumunda organizma, total kalori gereksinimini minumun bir düzeyde tutmak için, bu ilginç yönteme baş vurmaktadır.
Aşırı kalori alma durumunda ise, TSH ve T4 düzeylerinde artma olmakta, bazal metabolizma hızlanmaktadır.
Kilo vermek isteyenler, bir yandan günlük total kalori alımını azaltırken, öte yandan öğünlerin sıklığını artırarak, diyetin daha etkili olmasını sağlayabilirler. Diyetin daha başarılı ve kesin olarak daha az eziyetli olabilmesi için, vücudu açlık moduna sokmamak gerekmektedir.
Normalde, TSH'nın sirkadian (günlük) bir ritmi vardır. Uykudan hemen önce TSH düzeyi artar(3). Uykuya hazırlanan insanda metabolik ve mental etkinliği artıran T4'e gerek yoktur. Sabahları ise TSH düzeyi azalmaya başlar. Bu durum uyanmakta olan organizmanın T4'e olan gereksiniminin arttığının ve tiroidin T4 salgılamaya başladığının habercisidir. Vücut ısı ritmine bağlanan bu sirkadian TSH osilasyonu, kısmen de olsa TRH tarafından regüle edilmektedir(4).
5) Tiroid hormonu regülasyonuna katılan diğer etmenler:
Yukarda daha çok TSH’ya ve tiriod hormonlarının, TSH’yı ve tiriod fonksiyonlarını nasıl regüle ettiğine değindik. Aslında tiroidin regülasyonuna katılan etmenlerin sayısı çok daha fazladır. Bu etmenlere aşağıda kısaca değineceğiz.
a) Sempatik sinir sisteminin tiroid regülasyonundaki rolü: Sempatik sistemin tiroid fonksiyonlarını artırdığı saptanmıştır(5). Katelolaminler, TSH ve tiroid hormonu arasındaki ilişkiler oldukca karmaşıktır.
b) Kolinerjik regülasyon: Sempatik sistemin denetlediği hemen her doku ve organda parasempatik sistemin de söyleyecek bir iki sözü vardır. Tiroid bu konuda bir istisna oluşturmamaktadır. Gerçekten, immünohistokimyasal yöntemlerle yapılan araştırmalarda, tiroid içinde, kan damarlarının ve foliküllerin çevresinde, diffüz bir dağılım gösteren çok sayıda kolinerjik sinir liflerinin varlığı gösterilmiştir(6). Sempatik sistem tiroidi uyardığından, parasempatik sistemin tiroid etkinliğini inhibe edici etkisi olması gerekmektedir.
c) Peptiderjik regülasyon: Regülatör nöropeptidlerin sempatik ve parasempatik sinirlere eşlik ettiği ve onların fonksiyonlarının modülasyonuna katıldığı öteden beri bilinmektedir(7). Sempatik sinirler nöropeptid Y (NPY), parasempatikler ise NPY ile birlikte vazoaktif intestinal peptid (VIP)’den zengin çesitli peptidler içerirler. Sıçanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, nöropeptidlerin, tiroidin mikrosirkülasyonunun denetiminde rol oynadığı ama, bu rolün tiroid hormon salgılanması ile ilgili olmadığı ortaya konmuştur(8).
d) Nitrinerjik regülasyon: Nitrik oksidin tiroid fonksiyonlarının regülasyonunda bir rolü olduğu anlaşılmıştır(9). Bu etkinin doğası henüz kesin olarak bilinmemektedir.
e) Parakrin tiroid peptidleri: Tiroid C-hücrelerinin çesitli peptidler sentez edip, salgıladığı öteden beri bilinmektedir. Sanıldığı kadarıyla bu peptidlerin hiç birisi tiroid folikül hücrelerini etkilememektedir. Doğası “helodermin“e çok benzeyen bir peptidin bazı hayvanlarda C-hücreleri tarafından sentez edilip salgılandığı anlaşılmıştır(10). Helodermin, VIP-sekretin ailesinin bir üyesidir ve aynı reseptörler üzerinden, tiroid hormon sekresyonunu, parakrin mekanizmalar aracılığı ile, etkileyebilir. Parakrin etki, bir hücrenin salgılarıyla lokal olarak yalnız kendi çevresindeki hücrelerin etkinliğini modifiye etmesidir.
f) Hava ısısı tiroid hormon salgılanmasını etkiler: Soğuğa maruz kalan insanlarda dolaşımdaki serbest T4’de hafif bir azalma olduğu saptanmıştır(11). Sıcağın etkisi daha az belirlidir. Sıcak ortamda tiroidin I131 uptake’inde azalma olduğu dikkati çekmiştir(12).
g) Yüksekliğin serum total T4, T3 ve serbest T4 düzeylerinin artmasına neden olduğu, ancak serbest T3 düzeyinin değişmediği bildirilmiştir(13).
h) Ağırlıksızlığın etkisi: 8-13 gün süren uzay uçuşlarında, serum total T4 ve serbest T4 indeksi artmaktadır(14).
i) Egzersizin kadın ve erkeklerde, tiroid ve hipofiz hormonlarına olan etkisi oldukca farklıdır. 3.5 saatlik bisiklet egsersizinde, artan enerji gereksinimi karşılanmazsa, serum T3 düzeyi düşmekte ve rT3 düzeyi artmaktadır(15). Atletik erkeklerde serbest ve total T4 ve T3 düzeyleri ile TSH fazla değişmemekte, kadınlarda ise, bu değerlerin tümü düşmektedir. Yüksek derecede atletik etkinlik gösteren kadınlarda, hipotalamik-hipofizer-ovarian disfonksiyonla birlikte, TRH’nın TSH’yı stimüle edici etkisi azalmaktadır(16).
Yüksek doz glukokortikoidler hipofiz ve tiroid fonksiyonlarını etkilerler. Glukokortikoidlerle ilgili bu nitelik, onları hipotiroidizmin tedavisinde kullanırken dikkate alınmalıdır.
Yüksek doz glukokortikoidler hipofiz ve tiroidi nasıl etkiler?
1) TSH sekresyonu inhibe edilir.
2) Serum TBG yoğunluğu azalır.
3) T4’ün T3’e dönüşümü inhibe edilir.
4) Renal iyot klerensi artar.
KAYNAKLAR
TİROİD BEZİ ETKİNLİĞİNİN REGÜLASYONU
1) Scanlon, MF, Weightman, DR, Shale, DJ, et al: Dopamine is a physiological regulator of thyrotropin (TSH) secretion in man. Clin Endocrinol 10: 7, 1979.
2) Lamberts, SWJ, Zuyderwijk, J, den Holder, F, van Koetsveld, P, Hofland, L.: Studies on the conditions determining the inhibitory effect of somatostatin on adrenocorticotropin, prolactin, and thyrotropin release by cultured rat pituitary cells. Neuroendocrinology, 50: 44, 1989.
3) Brabant, G. Frank K., Ranft, U, et al: Physiological regulation of circadian and pulsatile thyrotropin secretion in normal man and woman, J Clin Endocrin Metab 70: 403, 1990.
4) Brabant, G, Frank, K, Hoang-Vu, C, et al: Hypotalamic regulation of pulsatile thyrotropin secretion, j Clin Endocrin Metab 72: 145, 1991.
5) Malender, A, Ericsson, LE, Sundler, F.: Sympathetic regulatin of thyroid hormone secretion. Life Sci 14: 237, 1974.
6) Van Sande J, Dumont, JE., Melander, A., Sundler, F.: Presence and influence of cholinergic nerves in the human thyroid. J. Clin Endoc Metab 51: 500, 1980.
7) Hakanson, R., Bottcher, G., Ekbald, E. Grunditz, T. , Sundler, F.: Functional implications of messenger coexpression in neurons and endocrine cells. In: Schwartz TW, Hilsted LH, Rehfled, JF, eds. Neuropeptiees and their receptors. Copenhagen, Munksgaard, 1190: 211.
8) Dey, M, Michalkiewicz, M,. Huffman, L., Hedge, GA,: NPY is not a primary mediator of the acute thyroid blood flow response to sympathetic nerve stimulation. Am J Physiol 265: E24, 1993.
9) Esteves, RZ., van Sande, J., Dumont JE.,: Nitric oxide as a signal in thyroid, Mol Cell Endocrinol 90: R1, 1992.
10) Grunditz, T., Persson, P., Hakanson, R., et al: Helodermin-like peptides in thyroid C cells: stimulation of thyroid hormone secretion and suppression of calcium incorporation into bone. Proc Natl Acad Sci USA 86: 1357, 1989.
11) D’Alesandro, MM, Malik, M,. Reed, HL, Homer, LD.: Changes in triiodothyronine(T3) mononuclear leukocyte receptor kinetics after T3 administration and multiple cold air exposures. Receptor 4: 259, 1994.
12) Lewitus, Z, Hasenfrantz, J, Toor, M. et al: 131I uptake studies under hot climatic condition. J Clin Endocrinol Metab 24: 1084, 1964.
13) Hanns-Christian,G., Kirsh, K., Ricker, L, Schobersberger, W.: Time course of erythropoietin, triiodothyronine, thyroxine, and thyroid stimulating hormones at 2,315 m. J Appl Physiol 76: 1068, 1994.
14) Sheinfeld, M, Leach, CS, Johnson, PC.: Plasma thyroxine changes of the Apollo Crewmen, Aviat Space Environ Med 46: 47, 1975.
15) O’Connell, M, Robbins, DC, Horton, ES, et al: Changes in serum concentrations of 3,3’,5’-triiodothyronine and 3,5,3’-triiodothyronine during prolonged moderate exercise, J Clin Endocrinol Metab. 49: 242, 1979.
16) Loucks, AB, Laughlin, GA, et al: Hypothalamic-pituitary-thyroidal function in eumenorheteic and amenorrheic athletes. J Clin Endocrin Metab 75: 514, 1992.