TİROİD HORMONUNUN DOKU VE ORGANLARA OLAN ETKİSİ

TİROİD HORMONUNUN DOKU VE ORGANLARA OLAN ETKİSİ

Son derece yaygın ve karmaşık etkilere sahip olan tiroid hormonundan etkilenmeyen doku ve organ yoktur denebilir. Aşağıda bu organ ve dokulardan birçoğunu, tiroid hormonu ile olan ilişkileri  açısından, inceleyeceğiz.

 1) Kalp ve İskelet Kasına olan etkisi:

T3, kalp ve iskelet kasında spesifik genlerin ürünlerini denetler. Aşırı tiroid hormonuna maruz kalan organizmada sistemik vasküler direnç düşerken, kalpte kontraksiyon artar ve pozitif kronotropik etki oluşur(1).

T3 bu görevini hem sistemik hemodinamik durumu(2) hem de kalp için spesifik genlerin etkinliklerini modifiye ederek başarır.

Tiroid hormonu azlığında ise, doğal olarak bu durumun tam tersi görülür. Sistemik vasküler direnç artar, kalp kontraksiyonu azalır ve nabız sayısı düşer.

Normalde, kalbin kasılma yeteneğini miyosin gen ürünlerinin rölatif miktarı saptar(3,4).

Miyosin, büyük ve kompleks bir kontraksiyon molekül olup, üç izoformdan oluşmuştur. Bu izoformlar, alfa/alfa, alfa/beta, beta/beta olarak eşleşen, miyosin alfa ve beta ağır zincir genlerinin ürünleridir. Başka bir deyişle, miyosin ağır zincirini şifreleyen alfa ve beta genleri, alfa/alfa, alfa/beta ve beta/beta olarak kendilerini belirtirler ve her keresinde farklı bir miyosin izoformunun ortaya çıkmasına neden olur.

Her hayvanın kalbinde, canlının türüne göre, ya alfa ya da beta genleri tarafından şifrelenmiş miyosinlerin üstünlüğü vardır. Örneğin, sıçanlarda alfa miyosin ağır zinciri, insanlarda ise beta miyosin ağır zinciri üstündür.

Sıçanlara verilen T3'ün, sol ventrikül kontraksiyonunu artırmasının nedeni,  bu hormonun alfa miyosin ağır zincirinin transkripsiyonunu artırıp, beta miyosin ağır zincirinin transkrisiyonunu azaltmasıdır(3,4).

Sıçanlar hipotiroidili yapıldıkları zaman, alfa genleri süprese olur, beta genleri  etkinlik kazanır, beta/beta izoformu miyosin ağır zincirinin çoğunluğunu oluşturur ve kalbin kasılma gücünde azalma olur.

Bu gözlemlerden anlaşıldığı üzere kalp kaslarında, moleküler düzeyde, hormonal etkiye bağlı olarak değişebilen bir etkinlik hüküm sürmektedir.

Beta miyosin ağır zinciri'nin çoğunlukta olduğu çesitli büyük memelilere verilen T3'ün, kalpteki miyosin genlerinin etkinliklerini değiştirip, alfa miyosin ağır zinciri şifrelettiği gözlemlenmiştir(4). Şifrelenen alfa miyosin ağır zinciri oranındaki  artmanın hayvan türüne  göre değiştiği saptanmıştır.  Alfa miyosin ağır zinciri ineklerde yüzde 40, babunlarda yüzde 17 artmış, köpeklerde ise hiç değişmemiştir(4). İlginç olarak alfa miyosin ağır zinciri yönünden büyük farklılık göstermelerine rağmen, bu hayvanlar hemodinamik olarak hemen hemen aynı yanıtı vermişlerdir.

Bu bulguların ışığında, T3'ün, kalbi olduğu kadar periferik dolaşımı da büyük  ölçüde etkilediği ve bu etkinin spesifik gen transkripsiyonu ile ilgili olmadığı söylenebilir. T3'ün periferik vasküler direnci azaltması, belki de bu hormonun eksta-nükleer etkilerinden biridir(5).  İnsanlarda da diğer bazı hayvanlarda olduğu gibi T3'ün, miyosin ağır zincir genlerini kontrol ettiği sanılmaktadır(6,7).

İnsanlarda T3'ün kalbe olan etkileri azımsanamayacak kadar önemlidir.  Kalp yetmezliği içinde bulunan hipotiroidizmli hastalara verilen intravenöz T3'ün, kalp yetmezliğini düzelttiği saptanmıştır(8). Tiroid fonksiyonu normal olan kalp hastalarına ameliyat öncesi verilen T3'ün ise, kısa bir süre için kalp debisini artırdığı ve pulmoner vasküler direnci azalttığı gözlemlenmiştir(9). Buna rağmen, bu konuda yapılan arştırmalarda, koroner bypass ameliyatında inotropik etkisinden yararlanmak için denenen intravenöz T3 insanlarda kendinden beklenen yararlı etkiyi göstermemiştir(10)!

 2) Karaciğer ve Yağ Dokusuna olan etkisi:

Tiroid hormonunun ara metabolizmada önemli bir rolü olduğu öteden beri bilinmektedir. Hipotiroidli hastalarda gelişen hiperkolesterolemi ve hipertiroidizmde karşılaşılan kilo kaybı, bu gözlemleri destekleyen bulgulardır. Buna rağmen, karaciğer ve yağ  dokusunda T3'ün etkisini hangi genleri modifiye ederek gösterdiği henüz kesin olarak bilinmemektedir.

Tiroid hormonu hem lipogenezi, hem de lipolizi stimüle eder. Lipogenez lipolizden önce uyarılır. T3'ün, lipogenezde rolü olan malat dehidrogenaze ve glukoz 6 fosfat dehidrogenaze gibi, bazı enzimlerin  şifrelendiği genlerin etkinliğini modifiye ettiği sanılmaktadır(11).

Tiroid hormonunun lipoprotein metabolizmasında da önemli bir rolü vardır. Hipotiroidizmde görülen hiperkolesteroleminin nedeni LDL (Low Density Lipoprotein) reseptörlerinin sayısında olan azalmadır. T3'ün LDL reseptör  genlerini uyardığına, hipotiroidizmde ise bu stimulus olmadığından, yeterince LDL reseptörü  sentez edilemediğine inanılmaktadır. LDL reseptörlerinin görevlerinden biri, kolesterolü plazmadan çekip, hücre içine sokmaktır. Bu reseptörlerin eksikliği kanda kolesterol birikmesine neden olmaktadır. Serum kolesterol düzeyi, hipotiroidizmin ağırlığı ile doğru olarak orantılıdır(12,13). Hipotiroidizm ne kadar ağırsa, serum kolesterolü o kadar yüksektir.

Hipertiriodizmin en önemli belirtilerinden biri kilo kaybıdır. Hipertiroidizmli hastalar, bu tanıya ulaşılıncaya kadar, vücut ağırlıklarının ortalama  yüzde onbeşini kaybederler. Bu kaybın nasıl gerçekleştiği henüz kesin olarak anlaşılamamıştır. Hayvanlarda enerjinin ısıya dönüşüp çevreye dağıldığına inanılmaktadır.  İnsanlarda da aynı mekanizma söz konusu ise de, ısı kaybının ayrıntıları henüz tam olarak bilinmemektedir. T3'ün, sodyum-potasyum ATP'ase enziminin belirtilmesini uyararak, hipertiroidizmde görülen ısı artımına (termogeneze) neden olduğu ileri sürülmüştür(14).

 3) Hipofize olan etkisi:

T3'ün hipofize olan etkisi direkttir. Büyüme hormonunun salgılanması için T3 gereklidir(15). Her ne kadar hipotiroidili hastalarda serum büyüme hormonu oranı normal sınırlar içinde kalma eğilimi gösterirse de, bu hormonun kan düzeyi provakatif testlere olumlu  yanıt vermemektedir. Örneğin, hipotiroidizm'de, büyüme hormonunun, büyüme hormonu releasing hormonuna olan yanıtı, normalin altında kalmaktadır. Ayrıca uykuda büyüme hormonu düzeyi yükseleceğine, düşmektedir.T3'ün somatotroplara olan etkisinin mekanizması henüz tam olarak anlaşılmamıştır.

4) Deri ve bağ dokusuna olan etkisi:

Tiroid hormonu derinin normal rengini, yapısını, damarlanmasını, ısısını, turgor ve tonusunu, deri eklerinin sağlığını sürdürmek için gereklidir. Tirozin hem tiroksinin, hem de melaninin öncüsüdür. Tirotoksikozda artan tirozinin bir kısmı melanine çevrilebilir ve bazı hastalarda hiperpigmentasyon gelişebilir.

Tiroid hormonunun glukozaminoglukan sentezinin regülasyonunda önemli bir rolü vardır. Tiroid hormonu kollajen yıkımını hızlandırır, insan deri fibroblastlarında fibronektin sentezini inhibe eder, vitronektin, elastin ve laminin metabolizmasına katılır, yaraların iyileşmesini hızlandırır (16).

5) Böbreklere olan etkisi:

Renal plazma akımı, glomerüler filtrasyon, böbrek içi  dolaşımı, çeşitli maddelerin, Örneğin fosfat ve bikarbonatların filtrasyonu ve reabsorbsiyonu, tiroid hormonun da katıldığı son derece kompleks hemodinamik etkenler tarafından sürekli bir denetim altında tutulur.

6) Gastrointestinal sisteme olan etkisi:

Gastrointestinal fonksiyonların normal sınırlar içinde kalmasında tiroid hormonunun çok önemli bir rolü vardır. Bu hormonun azlığı ve çokluğu ile ilgili gastrointestinal belirtiler hemen her hasta şikayetlerinin başında gelir. Hipermotilite ve malabsorbsiyon hipertiroidizmin, konstipasyon ise hipotiroidizmin en olağan klinik belirtilerindendir.

7) Kemik iliğine olan etkisi:

Normal hematopoiezis tiroid hormonundan az çok etkilenir.

8) Beyne ve beyin gelişmesine olan etkisi:

Bu konuda yapılan hayvan deneylerinden çıkarılan sonuca göre, tiroid hormonunun beyin gelişmesine olan etkisi şöyle özetlenebilir:

1) Beyin kandan serbest T4’ü çekip, kullanan bir organdır. Plazma serbest T3’ü beyin hücrelerine giremez! Beyinde hücre içine geçen T4, orada, diğer organlarda olduğu gibi,  T3’e çevrilir. Bu T3, çekirdekdeki beta T3 reseptörlerine tutunarak etkisini gösterir. Diğer organ ve dokular, beyinden farklı olarak, alfa T3 reseptörlerini içerir.

2) Tiroid hormonu gelişmekte olan beyinde hücre proliferasyonunu az çok etkilerse de, temel etkisini bu çoğalmayı izleyen dönemdeki etkinlikleri modifiye ederek gösterir. Tiroid hormonu etkisi altında kalan sinir sisteminde, hücre farklılaşması, miyelinizasyon, sinaptogenezis, nöritlerde büyüme hızlanır, nörotransmiterler çoğalır.

3) Tiroid hormonu, beynin bazı yörelerinin gelişmesinin zamanlanmasını ve gelişme hızını modifiye eder. Normal koşullarda, tiroid hormonun etkisi altında olan embryonik ve fötal beyin dokusu, belli bir düzen içinde ve belli bir hızla, farklılaşıp, gelişir. Tirotoksikozisde bu süreçler hızlanır, hipotiroidizmde yavaşlar. Her iki durum da, beyinde bazı anomalilerin ortaya çıkmasından sorumlu olabilir.

4) Tiroid hormonu etkisini beyindeki genlerin yalnız bazılarının etkinliklerini değiştirerek gösterir. Bu lokal etkinin, ayrıntıları bir yana, olup olmadıği bile  henüz kesin olarak bilinmemektedir. Sanıldığı kadarıyla, beynin embryogenezi sırasında, çesitli beyin yöreleri, farklı zamanlarda tiroid hormonunun modifiye edici etkisine maruz kalırlar.

Tiroid hormonu beynin bir çok yöresinde, çeşitli genlerin etkinliklerini belirtmesini sağlar(17), hücrelerin çoğalarak migrasyonunu ve nöral farklılaşmayı  modüle eder(18,19,20), miyelin ve nörotransmiterlerin gelişmesini sağlar(21,22).

Gelişmekte olan hayvan beyinlerinde gözlemlenen bu etkileri insanlara uygulamanın olanağı yoktur. Her ne kadar insan beyin hücreleri T3 için spesifik nükleer reseptörler içerirlerse de (23), erişgin insan beyninde şu ana kadar, tiroid hormonu tarafından denetlenen bir gene rastlanmamıştır.

Serebral sirkülasyonun ve beynin oksijen kullanma oranının hipertioridizmde arttığı anlaşılmıştır. Bu gözlem, ilk defe 1953 yılında yayınlanmıştır(24).

9) Çesitli hormonlara olan etkisi:

Tiroid hormonu ile glukokortikoidler ve diğer hormonlar arasındaki ilişki oldukca kompleks olup, çoğu kere yalnız hormonal bozuklukların bulunduğu hastalarda önemli boyutlara ulaşır. 

 

 

 

KAYNAKLAR

TİROİD HORMONUNUN DOKU VE ORGANLARA OLAN ETKİSİ

1) Woeber, K, A., Thyrotoxicosis and the heart, NEJM. 327: 94, 1992.

2) Klein, I., Ojamaa, K., Samarel, A.,M., Wellikson, R., Hong, C.: Hemodynamic regulation of myosin heavy chain gene eçpression: studies in the transplanted rat heart. J. Clin. Invest, 89: 68, 1992.

3) Dillman, W. H.: Biochemical basis of  thyroid  hormone action in the heart. Am. J. Med. 88: 626, 1990.

4) Morkin, E.: Regulation of myosin heavy chain genes in the heart. Circulation. 87: 1451, 1993.

5) Ojamaa, K., Balkman, C., Klein, I.L., Acute effects of triiodothyronine on arterial smooth muscle cells. Ann. Thoracic. Surg. 56:Suppl, 61 1993.

6) Biondi, B., Fazio, S., et al.: Cardiac effects of long term thyrotropin suppressive therapy with levothyroxine. J.Clin. Encocron. Metab. 77: 334, 1993.

7) Ladenson, P. Ş., Sherman, S. I., Baughman, K. L., Ray, P. E., Feldman, A. M.: Reversible alterations  in myocardial gene expression in a young man with dilated cardiomyopathy and hypothyroidism. Prc. Natil Acad.Sci USA, 89:5251, 1992.

8) MacKerrow, S. D., Osborn, L.A., Levy, H., Eaton, R. P., Economo,  P.: Myxedema associated cardiogenic shock treated şith intravenous triiodothyronine. Ann. Intern. Med.: 117: 1014. 1992.

9) Novitzky, D. Cooper, DKC, et al.: Triiodothyronine as an inotropic agent after open heart surgery. J. Thorac. Cardiovas. Surg, 98: 972, 1989.

10) Bennett-Guerrero, E., Jimenez, J. L., et al.: Cardiovascular effect of intravenous triiodothyronine in  patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. JAMA, 275: 687, 1996.

11) Oppenheimer, J. H., Schşartz, H. L., et al.: Advances in our understanding of thyroid hormone action at the cellular level. Endocr. Rev. 8: 288, 1987.

12) Packard, J. C., Shepherd, J., Lindsay, G. M., Gaş, A., Taskinen, M-R.: Thyroid replacement therapy and its influence on postheparin plasma lipases and apolipoprotein-B metabolism in hypothyroidism, J.Clin. Endocrin. Metab. 76: 1209, 1993.

13) Wiseman, S. A., Powell, J. T., Humphries, S. E., Press, M.: The magnitute of the hypercholesterolemia of hypothyroidism is associated şith variation in the loş density lipoprotein receptor gene. J. Clin. Endocrin. Metab. 77: 108, 1993.

14) Ismail-Beigi f. Regulation of Na+,K+-ATPase eçpression by thyroid hormone. Semin. Nephrol 12: 44,  1992.

15) Rivkees, S. A., Bode, H. H., Crawford J. D.: Long term groşth in  juvenile aciuired hypothyroidism: the failure to achieve normal adult stature. NEJM, 318: 599, 1988.

16) Barclay, THC, Cuthbertson, DP, Isaacs, A.: The influence of metabolic stimulants on şound healing: the influence of thyroid and 2,4-f dinitrophenol. İJ Exp Physiol 32: 309, 1944.

17) Garcia-Fernandez LF., Iniguez, MA., Rodrigez-Pena, A., Munoz, A., Bernal, J.: Brain-specific prostaglandin D2 synthetase mRNA is dependent on thyroid hormone during rat brain development. Biochem Biophys Res Commun 196: 396, 1993

18) Maderia, MD., Cadete-Leite A., Andrade, JP., Paula-Barbosa, MM,: Effects of hypothyroidism upon the granular layer of the dentate gyryus in male and female adult rats: a morphometric study. J Comp Neurol 314: 80, 1991.

19) Chakraborty, M., Lahiri, P., Chatterjee, D.: Thyroidal influence on the cell surface GM1 of granule cells: its significance in cell migration during rat brain development. Cell Mol Neurobiol 12: 580, 1992.

20) Madeira, MD., Paula-Barbosa, MM.: Reorganization of mossy fibers synapses in male and female hypothyroid rats: a stereological study. J Comp Neurol 337: 334. 1993.

21) Noguchi, T.: Retarded cerebral groşth of hormone-deficient mice, Comp Biochem Physiol (C) 98: 239, 1991.

22) Virgili, M., Saverino, O., Vaccari, M., Barnabei, O., Constestabile, A.: Temporal, regional and cellular selectivity of neonatal alteration of the thyroid state on neurochemical maturation in the rat.Exp Brain REs 83: 555, 1991.

23) Schwartz, HL.,Oppenheimer, JH.: Ontogenesis of 3,5,3’-triidothyronine receptors in neonatal rat brain: dissociation between receptor concentration and stimulation of oxygen consumption by 3,5,3’-triiodothyronine. Endocrinology, 103: 943, 1978.

24) Sokoloff, L.: Cerebral blood floş and oçygen consumption in hyperthyroidism before and after treatment. J Clin Invest 32: 202, 1953.