TİROİD HORMONUNUN ETKİ MEKANİZMASI
Diğer hormonlar gibi, tiroksin(T4) de etkisini reseptörlere tutunarak gösterir. Tiroid reseptörleri, diğer hormon reseptörlerinin çoğundan farklı olarak, hücrenin zarında ve sitoplazmasında değil, çekirdeğinde lokalize olmuşlardır.
Her ne kadar T4'de çekirdeğe ulaşıp bu reseptörlere tutunabilirse de, etkisi T3'den 4 kere daha azdır. Bu nedenle, hücre zarını büyük bir zorlukla karşılaşmadan difüzyonla geçen tiroksinin, triiodotironin'e (T3)'e dönüşmesi, organizma için çok daha ekonomiktir. Hem hücre içinde hem de dışında olabilen bu dönüşüm "tiroksin 5' deiyodinaze" enzimi tarafından başarılır. İki tür tiroksin 5' deiyodinaze enzimi vardır. Bu türlerin birbirlerine olan oranı vücuttaki doku ve organlara göre değişir. Birinci Tiroksin 5' deiyodinaze enzimi daha çok karaciğer ve böbreklerde bulunur ve vücut T3 miktarının üçte ikisinin oluşumundan sorumludur. İkinci enzim türü ise özellikle beyinde, hipofizde ve kahverengi yağ dokusunda yer almıştır(1,2,3).
Pasif difüzyonla hücre membranını geçip sitozola ulaşan T4, orada T3'e çevrilir ve aynı yolu izleyerek hücreye giren diğer T3'lere eşlik ederek, çekirdek zarına doğru ilerler. Çekirdek zarını da kolaylıkla geçip, nükleoplazmaya ulaşan T3, orada tiroid hormon reseptörlerine(TR) tutunur. Böylece oluşan "T3-Reseptör kompleksi", DNA'nın belli yörelerine bağlanma ve o segmentlerdeki genlerin etkinliklerini değiştirme (modifiye etme) yeteneği kazanır. Bu kompleks, her hücrede aynı DNA yöresine bağlanmaz. Hücrelerin diferansiyasyon niteliklerine göre, her hücrede farklı DNA yörelerine afinite gösterir, farklı genlerin etkinliklerini modifiye eder ve dolayısıyla her hücre gurubunda değişik etkilere yol açar.
T3 reseptörleri, yapı ve etki mekanizmaları yönünden benzer nitelikleri olan, bir grup transkripsiyon faktörlerinden biridir. Geniş bir aile oluşturan bu reseptörler, birbirleri ile ilgili bir grup gen tarafından şifrelenir. Steroid hormonlar, tiroid hormonu ve vitamin D, bu son derece eski ve ilkel reseptör ailesine afinite gösteren ajanlardandır.
1) Transkripsiyon faktörleri:
Genlerin etkinliklerini göstermeleri son derece karmaşik, buna rağmen oldukça düzenli bir dizi moleküler tepkimeler ile gerçekleştirilir. Bu bölümde yalnız tiroid ile ilgili transkripsiyon faktörlerine kısaca değineceğiz.
Transkripsyon faktörleri, genlerin regülasyonunda rolleri olan özel proteinlerdir(4,5,6). DNA'nın regüle edilecek yörelerine tutunup, DNA ile direkt bir ilişki kuran bu faktörler, RNA polimeraze'nin bu promotor bölgeleri tanıyıp onlara tutunmasını ve o yöre genlerinin kendilerini belirtmesini sağlarlar. Spesifik genlere tutunan transkripsiyon faktörleri hücreye ve genin türüne göre, bazen onları uyarır, bazan inhibe ederler. Bazı transkripsiyon faktörleri ise bağlandıkları genlerin diğer faktörler tarafından uyarılmasını önlerler. Ne bir inhibisyon ne de stimülasyon olan bu durumda, genlerin etkinlikleri geçici bir süre için durdurulmuştur.
Moleküler düzeyde transkripsiyon faktörleri üç ayrı bölümün bir araya gelmesinden oluşmuşlardır. Bu niteliklerinden dolayı, bu moleküllerin modüler olduğu söylenir.
Fonksiyonel nitelikleri olan modülde terminal karboksil gurupları yer almıştır. Bu yöre, ligand'ın, yani (T3'ün) bağlandığı uçtur. Bunun karşıt ucunu diğer bir modülü oluşturan, terminal amino gurupları tutmuştur. Bu ucun kesin fonksiyonu bilinmemekle beraber, RNA polimeraze ve bazı proteinlerle ilişkiye girip, genlerin belirtilmesini azaltıp, çoğalttığı sanılmaktadır. Bu iki terminal uç arasında kalan modüler yapıda ise spesifik DNA yöresine tutunacak bölüm yer almıştır.
DNA'ya tutunacak bölüm, her transkripsiyon faktöründe farklı ise de, bazı moleküler nitelikleri paylaşan spesifik motiflerden oluşmuştur. Sayıları seksenin üzerinde olan transkripsiyon faktörlerinin yalnız dört motiften birine benzediği saptanmıştır. Bu motifler,
1) HTH motif (Heliks Turn Heliks),
2) Çinko Parmak motif (Çinko atomları tarafından şekillendirilmiş parmak şeklinde moleküler yapılardır),
3) Lösin Fermuar motif (Lösin amino asidinin tutunduğu fermuar şeklinde bir yapıdır) ve
4) Heliks-Loop- Heliks motif (Her iki ucunda helezonun yer aldığı elbise askısı şeklinde bir moleküldür).
Bu moleküler motiflerin kimyasal olduğu kadar, üç boyutlu fiziksel yapısı da, spesifik DNA yöresine tutunmalarını kolaylaştırmak için gereklidir. Aslında canlılarda bulunan her protein molekülünün görev yapabilmesi için spesifik bir üç boyutu alması ve onu molekülün yaşamı boyunca büyük bir itina ile koruması gerekmektedir. Proteinler bunu kendi üzerlerine katlanarak başarırlar. Bu katlanmanın en küçük bir aksama yaptığı proteinler görevlerini sürdüremezler.
Steroid hormonlar, T3, retinoik asit ve vitamin D reseptörlerinin yapısı çinko parmak motifidir.
Her karmaşık süreçte karşılaşıldığı üzere, birbirlerini izleyen tepkimelerin çokluğu, reaksiyon zincirini oluşturan halkalardan birinin çözülme olasalığını artırır. Örnegin, T3 reseptör geninde oluşacak en küçük bir mutasyon, T3 reseptöründe minimal bir moleküler değişikliğe yol açar. Bu değişiklik bir amino asidin sırasında bile olsa, üç boyutlu molekülün şekli değişir ve onun T3 ile birleşip bir kompleks kurması güçleşir. Bu şekilde bir mutasyona uğramış hücrede T3'e karşı bir direnç gelişir ve hastada yeterince T3 olmasına rağmen, hipotiroidizm belirtileri görülür.
Transkripsiyon faktörleri görevlerini tek başlarına yapmayıp, genlerin etkinliklerini regüle etmek için örgütlenmiş çesitli faktörlerden yalnız birini oluştururlar.
Tiroid hormonunun etki mekanizmasını anlamak, tiroid transkripsiyon faktörlerini ve bu reseptörleri şifreleyen genleri biraz daha yakından incelememizi gerektirmektedir.
(TR)-alfa ve (TR)-beta (Alfa ve Beta) olmak üzere iki çesit T3 reseptör geni vardır. (Tiroid Reseptörü). Bu genler, sırasıyla, 17'nci ve 3'üncü kromozomlarda lokalize olmuşlardır. Ayrıca bu genlerin de 1 ve 2 olmak üzere iki subgrubu vardır.
Alfa T3 reseptör geninin ürünleri, " alfa 1 T3 reseptörü" ve "alfa 2 T3 reseptörü" dür. Alfa 2 T3 reseptörü, reseptör olarak isimlendirilmesine rağmen, T3'e bağlanmaz. Bu varyasyona dokuların çoğunda ve beyinde rastlanır ve ilginç olarak, diğer T3 reseptörlerinin DNA'ya bağlanmasını önler. Bu bir homeostaz mekanizması olabilir. Belki de hücre, T3'ün etkisinin gerekmediği durumlarda, daha çok alfa 2 T3 reseptörü şifreleyerek, T3'ün kendisine olan etkisini azaltmakta ve değişen koşullara daha uygun bir dengenin oluşmasını sağlamaktadır.
Beta T3 reseptör geninin ürünleri de " beta 1 T3 reseptörü" ve " " beta 2 T3 reseptörü" dür.
"Alfa 1", "alfa 2" ve "beta 1" genleri tarafından şifrelenen T3 reseptörlerine hemen her dokuda rastlanır. Beta 2'nin şifrelediği T3 reseptörleri ise yalnız beyinde bulunur(7).
Karaciğer daha çok "beta" T3 reseptörlerini, beyin "alfa" T3 reseptörlerini, kalp ise ikisini birden barındırır. Aynı organın (örnegin beynin), farklı yöreleri değişik T3 reseptörlerini içerir(7).
Bazı T3 reseptör geni ürünlerine, örneğin alfa 1 T3 reseptörüne, embryonik yaşamın ilk haftalarında, embryo henüz daha tiroid hormonu sentez edip, salgılamaya başlamadan önceki dönemde, rastlanmıştır(8). Daha tiroid hormonu sentez etmeye başlamamış bir organizmada, bu hormon reseptörlerini şifrelemenin anlamı nedir? Belki de bu reseptörler erken embryonik dönemde, başka faktörlere bağlanıp, onların genlerin etkinliklerini değiştirmelerine aracılık etmektedir. Veya anneden plasenta aracılığı ile eser miktarda da olsa, geçen tiroksinin etkisini göstermesinde herhangi bir rol oynamaktadır.
Brent ve arkadaşlarına göre ise (9), bu reseptörler retinoik asidin embryodaki etkisini antagonize etmekte ve belki de embryoyu aşirı retinoik asidin ve diğer bazı faktörlerin zararlı etkilerinden korumaktadır!
Tiroid hormonlarının fötusun büyüme ve gelişmesine ve fötal beynin olgunlaşmasına olan katkısının derecesi henüz tam olarak bilinmemektedir. (10) Tedavileri hemen yapılan konjenital hipotiroidli bebeklerde fiziksel ve akılsal gelişmenin normal ya da normale çok yakın olduğu saptanmıştır(11). Bu durum ya doğum öncesi hipotiroidizminin reversible olduğunu, ya da fötusun hipotiroksinemiden herhangi bir şekilde korunduğunu göstermektedir. Büyük bir olasalıkla, plasenta aracılığı ile az miktarda da olsa, fötusa geçen anne tiroksini, fötusu hamilelik sırasında hipotiroidizmin yan etkilerinden korumaktadır. Hamileliğin son anlarına kadar anneden fötusa plasenta aracılığı ile tiroksin geçmektedir(12).
Tiroid hormonu etkinlik gösterdiği hücrede kendi reseptör yoğunluğunu ve mRNA'sını kontrol eder. Bilindiği gibi diğer hormonların da kendi reseptörlerinin sayısını ve "mRNA'larının belirtilmesini" regüle etme yetenekleri vardır.
Sıçanlara enjekte edilen T3, hipofizde beta 1 T3 reseptör mRNA'sını artırırken, beta 2 T3 reseptör mRNA'sını azaltmaktadır(13). Aynı şekilde enjekte edilen T3, kalpte, böbreklerde ve hipofizde alfa 1 T3 reseptör ve alfa 2 T3 reseptör RNA'larının yoğunluğunda düşmelere yol açmaktadır.
Hipofizde tirotroflarda ve somatotroflarda, beta 2 T3 reseptör mRNA'sı, diğer hücrelere oranla daha yoğundur(14). Bu durum bu hücrelerin T3'ün etkisine daha duyarlı olduğunu gösterir. Hipotiroidismde aynı hücrelerin barındırdığı beta 2 T3 reseptör sayısında artma olur(14). Bu da bir uyum mekanizmasıdır. Hücreler, kanda miktarı azalan tiroid hormonundan olanak olduğu kadar yararlanmaya çalışmaktadırlar. İnsanlarda, kronik hastalıkların seyri sırasında, serum T3 konzantrasyonunun azaldığı, ancak, T3 reseptör mRNA'sının arttığı saptanmıştır. Bu durumun anlamı kesin olarak bilinmemektedir. Belki bu da, yukarda değindiğimiz gibi, bir kompenzasyon mekanizmasıdır. Dolaşımda azalan T3'ün etkisini çoğaltmak için hücreler daha çok T3 reseptörü şifrelemektedir.
2) Tiroid hormonunun ekstranükleer etkisi var mıdır?
Yukarda, tiriod hormonunun etkisini çekirdek içinde, DNA ve genler düzeyinde, nasıl gösterdiğini inceledik. Organizmada son derece yaygın etkilere sahip bir hormondan, daha başka ve farklı mekanizmaları da kullanmasını beklemenin yanlış bir düşünce olmadığına inanıyoruz. Ancak bu konuda yapılan araştırmaların çogu, düş kırıklığı ile sonuçlanmıştır. Bu durumun istisnalarından bazıları,
a)T4-5-deiyotinaze enziminin, T4 tarafından negatif regülasyonu; Bu işlemin, yeni mRNA ve protein sentezi stimüle edilmeden başarıldığına inanılmaktadır(15).
b)Tiroksinin kalbe olan etkilerinden bazılarının ekstranükleer etkiye bağlı olduğuna inanılmaktadır(16). Kalpte, sinoatrial nodun pacemaker etkinliğinde, kalsyum, sodyum ve glukoz transportunda(17) tiroksine bağlı olarak görülen değişiklikler hızla ve mRNA artması olmadan başarıldığından, bu değişikliklerin tiroksinin ekstranükleer etkisine bağlı olması gerektiği ileri sürülmüştür.
- c) Ayrıca T3'ün, periferik vasküler sirkülasyonda, vazodilatasyon yaptırması, bu hormonun ekstranükleer etkisine bağlanmıştır(18).
KAYNAKLAR-TİROİD HORMONUNUN ETKİ MEKANİZMASI
1) Silva, J. E., Leonard, J. L., Crantz, F. R., et al.: Evidence for two tissue-specific pathways for in vivo thyroxine 5'-deiodination in the rat. J. Clin. Invest., 69: 1176, 1982.
2) Visser, T. J., Kaplan, M.M. et al: Evidence for two pathways of iodothyronine 5'-deiodination in rat pituitary that differ in kinetics, propylthiouracil sensitivity, and response to hypothyroidism. J. Clin. Invest. 71: 992-1002, 1983.
3) Visser, T, J., Leonard, J. L. et al: Kinetic evidence suggesting two mechanisms for iodothyronine 5'-deiodination in rat cerebral cortex, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 79: 5080, 1982.
4) Papavassiliou, A. G.: Molecular Medicine, Transcription factors. NEJM., 332: 45, 1995.
5) Rosenthal, N.: Molecular Medicine: Regulation of Gene Expression. NEJM., 331: 931, 1994.
6) Latchman, D. S.: Mechanism of disease: Transcription-Factor Mutation and Disease, NEJM., 334: 28, 1996.
7) Bradley, D.J., Toşle, H. C., Young, Ş. S. III.: Spatial and temporal eçpression of alpha and beta thyroid hormone receptor mRNA's, including the beta-2 subtype, in the developing mammalian nervous system. J. Neuroscien.12: 2288, 1992.
8) Chatterjee, VKK, Tata, J. R. Thyroid hormone receptors and their role in development. Cancer Surv. 14: 147, 1992.
9) Brent, G. A., Dunn, M. K., et al.: Thyroid hormone aporeceptor represses T3 inducible promotors and blocks activity of the retinoic acid receptors. Neş. Biol. 1: 329, 1989.
10) Liu, H, Momotani,N., Noh, J.Y. et al: Maternal hypothyroidism during early pregnancy and intellectual development of the progeny, Arch Intern. Med. 154: 785, 1994.
11) Kooistra, L., Laane, C. et al.: Motor and cognitive development in children with congenital hypothyroidism: a long term evaluation of the effects of neonatal treatment. J. Pediatric. 124: 903, 1994.
12) Vulsma, T., Gons, M. H., de Vijlder, JJM.: Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. NEJM. 321: 13, 1989.
13) Hodin, R. A., Lazar, M. A., Chin, W.W.: Differential and tissue specific regulation of the multiple rat c-erb messenger RNA species by thyroid hormone. J. Clin. Invest. 85: 101, 1990.
14) Child, G. V., Taub, K., Jones, K. E., Chin, Ş.Ş.: Triiodothyronin receptor beta-2 messenger ribonucleic acid expression by somatotrops and thyrotrops, effect of propiltiouracil-induced hypothyroidism in rats. Endocrin. 129: 2767, 1991.
15) Leonard, JL, Silva, JE, Kaplan, MM, Mellen, SA, Visser, TJ., Larsen, PR,: Acute posttranscriptional regulation of cerebrocortical and pituatary ioidothyronine 5’-deiodinases by thyroid hormone. Endocrin 114: 998, 1984.
16) Davis, PJ.: Cellular actions of thyroid hormone: In: Braverman, LE,. Utiger R. eds. Ther thyroid, 6th edition. Philadelphia,: JP Lippincott, 1991: 190.
17) Klein, I., Ojamaa, K, Powell, S.: Potential clinical applications for parenteral thyroid hormone therapy. Hosp Formulary 28: 848, 1993.
18) Ojamaa, K., Balkman, C., Klein, I.L., Acute effects of triiodothyronine on arterial smooth muscle cells. Ann. Thoracic. Surg. 56:Suppl, 61 1993.