HİPERTİROİDİZMİN TEDAVİSİ
Hipertiroidi tanısı alan her hasta tedavi edilmelidir. İlaç, radyoaktif iyot ve cerrahi olmak üzere üç farklı tedavi yöntemi vardır. Eğer amaç hastayı ötiroidili yapmaksa, bu tedavi yöntemlerinden hiç biri yüzde yüz başarılı değildir. Her üç yöntemde de hastaların önemli bir bölümü ya tam olarak iyileşmez, ya da hastalık zamanla tekrarlayarak farklı bir tedavi yönteminin uygulanmasını gerektirir. Bütün bunlara rağmen hipertiroidizmin tedavisi bazı temel kurallara uymakla oldukça etkili bir şekilde başarılabilir.
Hipertiroidizm tedavisinde kullanılan ilaçların başında antitiroidler gelir. Diğer bazı ilaçlarsa, örneğin beta adrenerjik bloke ediciler ve potasyum iyodür, ya geçici olarak, ya da hastalığın bazı dönemlerinde yardımcı farmakolojik ajanlar olarak, antitiroid ilaçlara ve diğer tedavi yöntemlerine eklenir.
A) Antitiroid İlaçlar
Hipertiroidizmin tedavisinde kullanılan üç antitiroid ilaç vardır(1,2). Bunlar Metimazol, karbimazol ve (PTU) propiltiourasil'dir.
Metimazol, karbimazol'ün aktif bir metaboliti olduğundan ve karbimazol'ün hemen tümü metimazola çevrildiginden, her iki ilacın günlük doz yayılımı ve etkinliği arasında fark yoktur. Bu ilaçlardan PTU ve karbimazol suda erimediğinden, intravenöz olarak verilemez. Metimazolü ise, suda çözüldüğünden, lavman olarak kullanabilme olanağı vardır. Bu ilaçlar arasında mevcut bazı küçük ayrıntılar, hangisinin hangi hastada kullanılması gerektiğini dikte ettirir.
Metimazol beşli, PTU ise altılı heterosiklik halkadan oluşmuştur. Bu ilaçlar etkilerini tiroid hormonu sentezini durdurarak gösterirler. Bu etki oldukca kompleks olup, ayrıntıları henüz tam olarak bilinmemektedir.
Antitiroid ilaçların etki mekanizmaları:
1) Tiroide giren iyodun maruz kaldığı ilk oksidasyonu önlerler. Bu etki zayıftır.
2) DİT/MİT oranının düşmesine neden olurlar. İyotdan fakirleşen veya iyotu etkili olarak kullanamayan tiroid bezi DİT'ten çok, MİT sentez etmeye başlar, ve
3) İyodotirozinlerin birleşip, iyototironinleri oluşturmasını önlerler.
Son etki diğer iki etkiden daha üstündür.
Bu ilaçların etkisi altında kalan tiroitde T4 ve T3 sentezi durur. İlginç olarak ne kadar yüksek dozda alınırsa alınsın iyot, antitiroid ilaçların etkisini inhibe edemez.
Antitiroid ilaçlar tiroitde önceden sentez edilmiş T4 ve T3 hormonlarını nötralize edemez. Dolayısıyla bu ilaçlar etkilerini ancak tiroid hormon depoları boşaldıktan sonra göstermeye başlayacaklardır. Ayrıca, bu ajanlar vücuda dışardan giren tiroid hormonunun etkisini de durduramazlar. Metimazolun periferik T4 metabolizmasına etkisi yoktur. PTU'nun ise, periferde T4'ün T3'e dönüşümünü bloke etme özelliği vardır.
Metimazol ve PTU bağırsaktan hızla ve tümüyle absorbe edilir. PTU'nun serum yarı ömrü bir, metimazol'ün ise beş saattir. Bu nedenle metimazol günde bir, PTU ise üç kere verilmelidir. PTU'nun yüzde 80'i, serum albüminine tutunur(3). Metimazol ise serumda bir protein tutunmadan serbest olarak dolaşır (4).
PTU hücre zarını geçmekte zorluk çekerken, metimazol bu engeli kolaylıkla aşar, plasentayı hızla geçer ve anne sütünde konzantre olur. PTU'nun hücre membranını geçiş yeteneği, metimazolden 10 kere daha azdır. PTU'nun daha geniş bir etki alanı olmasına rağmen, metimazol serum T4 ve T3 düzeylerinde daha çabuk düşmelere neden olmaktadır(5).
B) Pozoloji: Metimazolün günlük doz yayılımı 10-30 mg arasında değişir. Bu doz bir kerede verilmelidir. PTU'nun günlük dozu ise üç kere 75-100 mg'dır. Yüksek doz metimazol, hastalığın süresini kısaltır. Ama yüksek doz bazı yan etkilerde artmaya neden olabilir(6). (Tabloya bakınız).Hastalık iyileşme belirtileri gösterir göstermez metimazolun dozunu azaltmalıdır. Bu aşamaya genellikle 4-6 hafta içinde ulaşılır. İdame dozu, metimazol için günde 5-10 mg, PTU için ise, 50-100 mg arasında değişir.
Ciddi yan etki oranı aşağı yukarı yüzde 0.3'dür. Granülosit sayısının mililitrede 500'ün altına düştüğü durum olarak tanımlanan agranülositozis, 40 yaşını geçenlerde daha sık görülür ve günde 30 mg'ın altında metimazol alanlarda daha seyrek olma eğilimi gösterir. PTU için böyle bir eğilim söz konusu değildir. Her iki ilacı az dozda kullanarak bu yan etkiden tümüyle kurtulma olanağı yoktur.
Agranülositozisin ilk belirtileri ateş ve boğaz ağrısıdır. Bu semptomların geliştiği hastada ilaç hemen durdurulmalıdır. Agranülositozis hızla geliştiğinden, beyaz hücreleri rutin olarak sayıp bu önemli yan etkiyi önceden veya fazla zaman kaybetmeden tanıma olanağı yoktur. İlaç almayı durduran hastaların çogu 2-3 hafta içinde iyileşir. Bazıları ise, alınan her önleme ve antibiyotik tedavisine rağmen, yaşamlarını yitirirler. Agranülositozis, hepatitis, trombositopeni gibi önemli, major yan etkileri gösteren hastalarda diğer antitiroid ilaçları da kullanma kontraendikasyonu vardır. Bu hastalar radyoaktif iyotla veya cerrahi yöntemlerle tedavi edilmelidir. Yan etkiler hafifse sorumlu ilaç durdurulur, yenisi başlatılır ve komplikasyon çoğu kere tekrarlamaz.
Tablo: Antitiroid ilaçların yan etkileri:
Önemli Yan Etkiler
Ender olarak karşılaşılanlar:
Agranülositozis
Çok ender olanlar
Hepatitis (özellikle PTU)
Kolestatik sarılık (özellikle metimazol)
Trombositopeni
Aplastik anemi
Lupusa benzer sendrom
Minor Yan Etkiler:
Olağan Minor yan etkiler
Kaşıntı
Ürtiker
Artralji
Ateş
Ender Minor yan etkiler
Gastro-intestinal sorunlar
Hipoglisemi (insülin otoantikorları nedeniyle)
Tad bozuklukları
C) Antitiroid İlaç Tedavisi İle İlgili Stratejiler:
Hamile hipertiroidli hastaların tedavisinde PTU yeğlenir. Bu ilaç plasentayı çok az geçer ve sütteki oranı çok düşüktür. Ancak yine de fötusda guatra neden olabilir. Hamile kadınlarda iyot kullanmamaya çalışmalıdır. Fötusda guatra neden olabilir. Tiroid krizinin tedavisinde PTU, metimazola yeğlenmelidir. PTU'nun ayrıca periferde T4'ün T3'e çevrilmesini bloke etme niteliği vardır. Oftalmopati belirtisi gösteren Graves hastalığında antitiroid ilaçlara öncelik verilmelidir. Radyoaktif iyotun bu hastalarda göz belirtilerinin artmasından sorumlu olduğu ileri sürülmüştür(7). Bu ilginç durumu açıklamak için, radyasyona bağlı tiroid zedelenmesinin dolaşıma çesitli antijenlerin yayılmasına yol açtığı ve bunlara karşı gelişen antikorların gözdeki antijenlerle tepkimeye girdiği hipotezi ileri sürülmüştür.
Diğer araştırıcılara göre ise Graves hastalığında tiroid bezindeki immün hücreler oftalmopatiye neden olan bazı immünoglobülinleri sentez etmektedir. Ayrıca radyoaktif iyot tedavisine bağlı hipotiroidizmin subklinik oftalmopatiyi artırdığı ileri sürülmüştür. Bu konu oldukca tartışmalı olmakla beraber, göz belirtilerinin hipertiroidizme eşlik ettiği Graves hastalığında radyoaktif iyot kullanmamaya çalışmalı, antitiroid ilaçlar yeğlenmelidir. Bu durumda uygulanacak total tiroidektomi daha da iyi bir seçenek olabilir ve bazı hastalarda denenmelidir.
Subtotal tiroidektomi de, antikorların tümünü ortadan kaldırmadığından ve bir çoğunun dolaşıma kaçmasına neden olabileceğinden, bu gurup hastalar için pek uygun olmayabilir.
Son yıllarda Japon araştırıcılar tarafından ortaya atılan metimazol-tiroksin kombinasyon tedavisinin, hastalığın tekrarını 20 kere azalttığı ileri sürülmüştür(8). Bu durum endokrinolojistler arasında büyük bir ilgi uyandırmış, ancak İskoçya'da yapılan geniş bir araştırmada bulgular bu gözlemi desteklememiş, karbimazol'e eklenen tiroksinin, hastalığın akışını ve rekürensleri etkilemediği saptanmıştır.
Bu karşıt gözlemlerin anlamı nedir? Belki de Japon'larla İskoç'lar arasında mevcut genetik farklar sanıldığından daha önemlidir? Japon diyetinin iyotdan daha zengin olmasının Graves hastalığının etiyopatogenezine ve tedavisine nasıl bir etkisi olabilir? Metimazola tiroksini eklemeden önce bu sorulara mantıklı bir yanıt bulma zorunluğu vardır. Bu ancak ilerde açıklığa kavuşacak bir konudur.
Antitiroid ilaçların serum antitiroid antikorlarını azalttığı(9) ve süpresör T lenfositlerinde artmaya neden olduğu ileri sürülmüştür(10). Bu gözlemlerin önemi henüz tam olarak değerlendirilememiştir.
D Cerrahi Tedavi (11):
Son yıllarda rağbetten düşen tiroidektominin en önemli endikasyonlarının başında aşırı derecede büyük guatr gelir. Bu hastalarda tirotoksikoz, radyoaktif İ-131'e direnç gösterebilir. Diğer tiroidektemi endikasyonları arasında şunlar vardır; Antitiroid ilaçlara allerjik hastalar, ilaç almak istemeyen hamile kadınlar, radyo aktif iyot tedavisini kabul etmeyenler.
Ameliyat deneyimli bir cerrah tarafından yapılmalıdır. Komplikasyonları arasına, hipoparatiriodizm, reküren larengeal sinir zedelenmesi, enfeksiyonlar, boyun damarlarının zedelenmesi vardır. Subtotal tiroidektomilerden sonra hastalık tekrarlayabilir.
E) Radyoaktif İyot Tedavisi (12):
Graves hastalığının tedavisinde antitiroid ilaçları yeğleyen Avrupa ülkeleri ve Japonya’dan farklı olarak, Amerika'da en çok kullanılan yöntemdir. Temel olarak, emin ve güvenilir bir tedavi şeklidir. En önemli yan etkisi hipotiroidizmdir. Fertiliteyi etkilemez ve kansere yol açmaz. Hamilelikte ve emziren kadınlarda kontraendikedir. Gebelik testi yapmadan genç kadınları bu yöntemle tedavi etmemelidir. Hastadan tedaviyi izleyen ilk 6 ay içinde hamile kalmaması istenmelidir. Yaşlılara radyoaktif iyot vermeden önce, bir süre antitiroid ilaçlarla tedavi edip, tiroid hormon deposunu azaltmaya çalışmalıdır. Bazı yaşlı hastalarda, ilaç tedavisini bir kaç ay sürdürmek gerekebilir. İ-131 arada bir radyasyon tiroiditine yol açıp, yüksek doz tiroid hormonunun dolaşıma kaçmasına ve hipertiroidizmin ekzaserbasyonuna neden olabilir. Retrosternal guatrlı bazı hastalarda bu tiroidit, tiroid bezini daha da büyüterek, hava yollarının obstrüsüyonuna neden olabilir. Yaşlılar, özellikle kalp sorunları olanlar, tiroiditin neden olduğu komplikasyonları iyi tolere edemeyebilir.
Bu tedavi yöntemi, aşırı iyot alımından dolayı tiroid radyoaktif iyot uptake’inin düştüğü hastalarda kullanılmamalıdır.
Radyoaktif iyot tedavisine başlamadan 3-4 gün önce, hastadan antitiroid ilaçları kesmesi istenmelidir.
I131 tedavisinin çeşitli metodları vardır. En çok uygulanan bir yöntemde hastaya, tiroid dokusunun her gramı için 80 mCi I131 verilir. Hastalar genel olarak, 4-5 hafta sonra iyileşmeye başlar ve yüzde 60’ından fazlası 8 hafta sonra ötiroidili olur. Tek doz I131 tedavisi, hastaların yüzde 80’ini tedavi etmeye yeter. Geride kalan yüzde yirmi için, 6 ay sonra aynı doz tekrarlanabilir. I131 tedavisinin beşinci gününden başlamak üzere, hastalara antitiroid ilaçlar verilebilir. Bu yöntemin iyileşmeyi hızlandığına inanılmaktadır.
Radyoaktif iyot tedavisini izleyen ilk yıl içinde, hastaların yüzde ellisinden fazlasında hipotiroidizm belirtileri gelişir. Diğerlerinde ise, bu olağan komplikasyon yıllar sonra ortaya çıkar.
Oftalmopatili hastaların tedavisinde radyoaktif iyot kullanılacaksa, hastalara ameliyattan iki hafta önce başlamak, ve 4 hafta sonrasına kadar devam etmek üzere, prednizon verilmelidir. Bu durumda kullanılan prednizonun oftalmopatinin kötüleşmesini önledigine inanılmaktadır.
F) Alternatif tedavi yöntemleri:
Yukarda incelediğimiz yöntemler, tirotoksikoz tedavisinin temelini oluşturur. Arada bir bu tedavilere olumlu yanıt vermeyen, ya da, bu tedavilerin kontraendike olduğu hastalarla karşılaşılır. Örneğin hasta hamile olabilir, yüksek doz iyota maruz kalmış olabilir, diğer tıbbi sorunlardan dolayı ameliyat edilemeyebilir. Böyle olgularda, T4’ün T3’e çevrilmesini inhibe eden bir ajan olan ve oral kolesistografik araştırmalarda kullanılan, iopanoik asit veya sodyum iopodat, günde bir gramı aşmamak üzere, denenebilir. Bu ajanlardan ayrıca iyot açığa çıktığından, T4 düzeyi de düşme eğilimi gösterir. Ancak, bu bileşiğin neden olduğu antitiroid etki kısa ömürlü olup, 3 aydan fazla sürmez.
Perklorat iyonu (ClO4), tirotosikozun tedavisinde yeri olan diğer bir alternatif kimyasal maddedir. Hastaya bu iyonu içeren potasyum perklorat (KClO4) verilir. Dozu günde bir gramın üstüne çıkarmamalıdır. Yan etkileri arasında mide ülserleri ve aplastik anemi vardır.
Potasyum perklorat ayrıca Jod-Basedow denen, yüksek doz iyota bağlı hipertiroidizmin, örneğin, amiodaronun neden olduğu hipertiroidizmin, tedavisinde de kullanılabilir.
Potasyum perklorat tedavisi yalnız kısa bir süre için denenmeli ve bu arada hasta yakından izlenmelidir.
G) Dermopatinin Tedavisi:
Çoğu kere dermopati tedaviyi gerektirmez. Kaşıntılı ilerlemiş ve kronikleşmiş lezyonlarda kortikosteroidli kremler kullanılabilir.
H) Oftalmopatinin Tedavisi:
Graves hastalığında karşılaşılan oftalmopatiler genel olarak benign bir seyir izleme eğilimi gösterirler. Hastaların yalnız küçük bir bölümünde hastalık ciddi ve fulminan bir seyir alır. Ağır bir oftalmopati geçirmekte olan hastaların tedavisi tıbbın çeşitli dallarının işbirliği yapmasını gerektirir. Hastayı endokrinolojist, oftalmolojist, kulak-burun-boğazcı, radyoterapist ve plastik cerrah görme zorunda kalabilir.
En olağan bir semptom olan göz kuruluğu yapay göz yaşları ile tedavi edilir. Hastadan güneş gözlüğünü sürekli olarak kullanması istenir. Sempatolitik ilaçların ve beta bloke edicilerin göz belirtilerinin tedavisinde yeri ve yararı yoktur. Çift görmenin tedavisinde mercekler kullanılır. Periorbital ve konjunktival ödemin tedavisi yüksek yastıkta uyumayı ve diüretik kullanmayı gerektirebilir.
Kortikosteroidlerin oftalmopatilerin tedavisinde önemli bir yeri vardır(13,14). Bu ilaçlar hem ödemi hem de retrobulbar infiltrasyonu azaltırlar. Ekzoftalmos aşırı ise hastaya verilen prednizon dozu yüksek tutulmalı, günde 100-125 mg'a kadar çıkmaktan çekinmemelidir. Ancak bu başlangıç dozunu ilk olanakta azaltıp, oftalmopatiyi kontrol eden en düşük dozu saptamaya çalışmalıdır. Kortikosteroidlerin sistemik etkilerinden kaçınmak için bazı araştırıcılar, düş güçlerini kullanıp, uzun etkili steriodleri subkunjuktivaya veya retrobulbar dokulara enjekte etmeyi denemişlerdir. Bu hastalarda enflamasyon ve ödemde azalma olmuş, ancak, ekzoftalmos ve göz kası disfonksiyonu bu yöntemden yararlanmamıştır(15,16). Aynı şekilde, immünosüpresif ilaçlar da, ödem ve enflamasyonu düzeltmekte, ancak ekzoftalmosun tedavisinde etkisiz kalmaktadır(17,18).
Tehlikeli bir tedavi yöntemi olan radyasyonun bu konuda oldukca etkili olduğu ileri sürülmüştür(13). Ancak bu konuda her uzman aynı iyimserliği paylaşmamaktadır. Radyoterapi aşırı olgularda ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmalıdır. Bu amaçla verilen radyasyonun dozu 2000 rad'ı geçmemeli ve bu doz 2 haftalık bir süre içinde, 10 fraksiyona bölünerek verilmelidir.
Cerrahi müdahale, oftalmopati tedavi yöntemlerinin son basamağını oluşturur ve enkikasyonları şunlardır. 1) ağır ekzoftalmos, kornea ülserleri, 2) optik sinir disfonksiyonu, 3) ağır diplopi, 4) oftalmopatinin stabilize olup, kozmetik görüntünün çok kötü olduğu durumlar.
Çesitli cerrahi dekompresyon yöntemleri geliştirilmiştir. Transfrontal ve transantral müdahaleler bunların en başarılı olanlarıdır.
İ) Tirotoksikozun tedavisi ile ilgili bazı yorumlar:
Bu konudaki en son yayınlardan birine göre(19), hipertiroidizmin radyoaktif iyodla tedavisini izleyen 9 yıl içinde mortalitenin arttığı ileri sürülmüştür. Ölüm oranının ilk bir yıl içinde daha yoğun olduğu, giderek azalarak 9 yıl sonra genel populasyondaki düzeye indiği dikkati çekmiştir. Bu ölümlerin çoğu kalp ve dolaşımla ilgili nedenlere ve endokrin ve metabolik etkenlere bağlanmıştır. Özellikle hipertansif ve romatizmal kalp hastalıkları, atrial fibrilasyon tarafından ekzaserbe edilerek artmakta, serebrovasküler yetmezlikler beyinde kanamalar ve enfarktüslere neden olmaktadır. Ölümlerin çoğu 50 yaşın üstündeki hastaları tutmaktadır. Bu hastalarda kalça kırıkları da önemli boyutlara ulaşmış olup, ölümlerin bir çoğundan sorumludur. İlginç olarak işemik kalp hastalıkları anlamlı ölçüde artmamıştır.
Bu gözlemler ve diğerleri (20) Graves hastalığının tedavisini izleyen ilk 5-10 yıl içinde, hastaların çok yakından izlenmeleri ve kalp ve dolaşımla ilgili önlemlerin zamanında ve etkili olarak alınması gerektiğini göstermektedir. Hipertansiyon ve atrial fibrilasyon daha agresif olarak tedavi edilmeli ve koagulopatilerin oluşmasına asla izin verilmemelidir. Hipertansiyonun tedavisinde beta bloke ediciler yeğlenmelidir. Kadın hastalara östrojen ve kalsyum vermekten çekinmemelidir. Östrojenin bir yandan osteoporozu önlerken, öte yandan kalbi koruduğuna inanılmaktadır.
Graves hastalığının tedavisinde total tiroidektomi belki de en uygun tedavi yöntemidir ve özellikle göz belirtileri olan hastalarda, eğer herhangi bir kontraendikasyon yoksa, diğer tedavi yöntemlerine yeğlenmelidir. Bu yöntem, eski bir kavram olmasına rağmen, henüz yeterince incelenmemiştir ve cerrahlar için iyi bir araştırma konusu olabilir.
KAYNAKLAR-HİPERTİROİDİZMİN TEDAVİSİ
1) Cooper, D. S.: Antithyroid drugs. NEJM. 311: 1353, 1984.
2) Franklyn, J. A. Drug therapy: The management of hyperthyroidism. NEJM. 330: 1731, 1994.
3) Cooper, D. S., Saxe, D. C., et al.: Studies of propylthiouracil using a newly developed radioimmunoassay. J. Clin. Endocrinol. Met. 52: 204, 1981.
4) Cooper D. S., Bode, H. H., et al.: Methimazole pharmacology in men: Studies using a newly developed radioimmunoassay for methimazole. J. Clin. Endocrin. Metab. 58: 473, 1984.
5) Okamuro, K., Ikenoue, H. et al.: Reevaluation of the effects of methylmercapomidazole and propylthiouracil in patients şith Graves hyperthyroidism. J. Clin. Endocrin. Met. 65: 719, 1987.
6) Reinwein, D., Benker, G. Lazarus, J. H., Aleçander, Ş. D.: A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves disease therapy, J. Clin. Endo. Met. 76: 1516, 1993.
7) Tallstedt, L, Lundell, G, et al.: Occurrence of ophthalmopathy after treatment of Graves hyperthyroidism, NEJM, 326: 1733, 1992.
8) Hashizume, K., Ichikaşa, K., et al.: Administration of thyroxine in treated Graves' disease: effects on the level of antibodies to thyroid stimulating hormone receptors and on the risk of recurrence of hyperthyroidism. NEJM, 324: 947, 1991.
9) McGregor, A. M., Petersen, M. M. et al.: Carbimazole and the autoimmune response in Graves' disease. NEJM, 303: 302, 1980.
10) Ludgate, M. E., McGregor, A. M., et al.: Analysis of T cell subsets in Graves' disease. Alterations associated şith carbimazole. Br. Med. J. 288-526, 1984.
11) Patwardhan, N. A., Moroni, M., Rao, S., Rossi, S., and Braverman, L. E.: Surgery still has a role in Graves' hyperthyroidism. Surgery, 114: 1108, 1993.
12) Henneman, G., Krenning, E. P., Sankaranarayanan, K.: Place of radioactive iodine in treatment of thyrotoxicosis. Lancet, 325: 1369, 1986.
13) Kriss, J. P., McDougall, I. R., and Donaldson, S. S.: Graves' ophthalmopathy. In Krieger, D. T., and Bordin, C.Ş. (eds) : Therapy in Endocrinology. Philadelphia, Brian C. Decker, 1983.
14) Sergott, R. C., Felberg, N.T., et al.: Graves' ophtalmopathy-immunologic parameters related to corticosteroid therapy. Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 20: 173-175, 1981.
15) Garber, M. I.: Methylprednisolone in the treatment of exophtalmos. Lancet, 1: 958, 1966.
16) Gebertt, S.: Depot-methylprednisolone for subconjunctival and retrobulbar injections. Lancet, 2: 344, 1961.
17) Wall, J. R., Strakosch, C.R., et al.: Thyroid binding antibodies and other immunologic abnormalities in patients şith Graves' ophthalmopathy: Effect of treatment şith cyclophosphamide. Clin. Endocrin. 10: 79, 1979.
18) Weetman, A. P., Ludgate, M,. et al.: Cyclosporin improves Graves' ophthalmopathy. Lancet, 2: 486-1983.
19) Franklyn, JA., Masonneuve, P., Sheppard, MC., Betteridge, J., Boyle, P.: Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. NEJM. 339: 712.
20) Hall, P., Lundell, G., Holm, LE. Mortality in patients treated for hyyperthroidism with iodine 131. Acta endorionol (Copenh) 128: 230, 1993.