HAŞİMOTO HASTALIĞI
Kronik lenfositik tiroiditis olarak da bilinen bu hastalık, Amerika'da en yaygın karşılaşılan tiroid otoimmün hastalığıdır. Genel popülasyondaki oranının yüzde 3-4 olduğuna inanılmaktadır.
a) Haşimoto hastalığının nedeni:
Haşimoto'lu hastalarda hastalığın gelişmesine uygun bir genetik yapının olması gerektiği ileri sürülmüştür. Gerçekten, bu hastalığın bazı ailelerde daha sık görülmesi ve major doku uyuşganlığı antijenleri, örneğin Koreli hastalarda HLA-B8 ile, asosiye olması(1), bu inanışı desteklemektedir. Haşimoto tiroiditinin guatröz çeşidi, HLA-DR5 genotipini gösteren erkek hastalarda daha sık görülmektedir(2). Atrofik tür ise HLA-DR3’ü yeğlemektedir.
Antiperoksidaz ve antitiroglobülin antikorlarının varlığı, hastalığın doğasının otoimmün olduğunu gösterir(3,4,5). Haşimoto tiroiditini diğer otoimmün tiroiditlerden ayıran en önemli bulgu, Haşimoto hastalığında anti-tiroid antikor titrajının çok daha yüksek olmasıdır.
Haşimoto tiroiditinin başlangıç döneminde, belki de, tiroid folikül hücrelerinde non-spesifik bir zedelenme olmaktadır. Viruslar ve diğer çesitli etkenler bu ilk zedelenmeden sorumlu olabilirler. Tiroid otoimmünitesine neden olabildiğine inanılan çesitli viruslar tanımlanmıştır. Bunlardan tip 1, insan T hücresi lenfotropik virusunun Haşimoto tiroiditinden sorumlu olduğu ileri sürülmüştür(6). Ayrıca hastalarda genetik predispozisyonun da bulunması gerektiğine inanılmaktadır. Bu koşulların bir araya geldiği hastalarda, antitiroid antikorlar sentez edilmekte ve dokuya bol miktarda sitokinler salgılanmaktadır. HLA testi ile gösterildiği üzere, her etnik toplumda, tiroid antijenlerine karşı, hafifce farklı otoantikorlar sentez edilmektedir. Bu arada süpresör T lenfositlerinde de bir defekt varsa, ya da viruslar süpresör hücrelerin etkinliğini bozmuşsa, denetimden çıkan sitotoksik T lenfositlerinin saldırısına maruz kalan tiroid folikül hücreleri nekroza ve apoptozise uğrayarak, yok olmaktadırlar.
Hastalığın seyri sırasında yukarda değindiğimiz antikorların yanı sıra, bazı hastalarda anti-TSH reseptör antikorları da gelişebilir. Bunlar bloke edici antikorlardır ve TSH’nın etkisini azaltırlar. Diğer hastalarda ise, tiroidi uyarıp, hipertiroidizme neden olan tiroidi stimüle eden immünglobülinler (TSI) sentez edilebilir, tiroid uyarılabilir ve Haşimoto hastalığı ile Graves hastalığının karışımı bir tablo ile nitelikli, melez bir hastalık ortaya çıkabilir. Ona Haşitoksikozis denir.
b) Haşimoto hastalığının patolojisi:
Kronik lenfositik tiroiditte tiroid lenfositlerle istila edilmiştir. Normal foliküllerin kaybolup, yerlerini germinal merkezli lenfoid foliküllerin oluşturduğu bir yapının aldığı bu hastalıkta mikroskopik görünüş oldukca tipiktir.
Lenfositlerin yoğun olduğu bazı olgularda, Haşimoto tiroiditini, tiroidin primer lenfomasından ayırmada güçlük çekilebilir. Daha da ilginci, Haşimoto hastalığının primer tiroid lenfomasının gelişmesi için uygun bir zemin oluşturmasıdır. Bütün lenfomaların yüzde beşini oluşturan primer tiroid lenfoması, Haşimoto tiroiditinin önemli bir komplikasyonudur. Haşimoto tiroiditinin seyri sırasında gelişen ağrı, lenfomayı düşündürmeli(7), bu hastalardan ve tiroidi hızla büyüyen ve nodüler bir nitelik kazanan diğerlerinden biyopsi almayı ihmal etmemelidir. Hastaların çoğunda lenfositik tiroidit tanısına ulaşmak için biyopsiye gerek yoktur.
Haşimoto lenfositleri tarafından istila edilip, zedelenen ve tümüyle parçalanıp yok olan tiroid dokusunun yerini, hastalığın son dönemlerinde, bütün bezi tutan yaygın bir fibrozis alır.
Tanının konulduğu hastalığın ilk dönemlerinde tiriodin nasıl bir mikroskopik görünüşü vardır?
Hastalığın başlangıç ve yeterince ilerlediği ilk dönemlerinde, lenfositler tarafından istila edilmeye başlanan tiroid epitelinde, bazı zedelenmelerin oluştuğu gözlenir. Foliküller bir yandan parçalanırken, folikül hücreleri oksifilik değişiklikler göstemeye başlamışlardır. Hücreler büyümüş, sitoplazmaları biriken mitokondrilerden dolayı granüler ve eozinofilik bir görünüş almıştır. Ara dokuya çok sayıda multinükleer dev hücreler serpiştirilmişlerdir. Bu dev hücrelerin bazıları folikül, çoğu ise histiosit kökenlidir. Tiroid stromasını infiltre ederek saldırıya geçen lenfositler, kısa bir süre sonra, foliküller arasında geniş alanları tutan ve germinal merkezleri olan lenfoid nodülleri oluştururlar. Bu lenfositlere, az sayıda. poliklonal plazma hücreleri eşlik etmişlerdir. İlginç olarak folikül hücreleri, lenfositler tarafından parçalanıp, yok edilmeden hemen önce, belki de bir süre daha yaşayabilmek ve hızla değişmekte olan koşullara ayak uydurabilmek çabasıyla, immünohistokimyasal olarak gösterilebilen bazı değişikliklere uğramışlardır. Yok olmanın eşiğine kadar gelen bu hücrelerde, keratin, HLA-DR N-asetil-alfa-D-galaktozamin, ve S-100 protein reaktivitesi artmıştır(8).
Haşimoto tiroiditinin atrofik türünde aşırı fibrozis vardır. Riedel tirioditinden farklı olarak, bu fibrozis, yoğun hiyalin tip olup, tiroid kapsülü dışına çıkmaz. Riedel struması tipik olarak tiriodi parçalayıp, çevre dokuları istila eden ve aktif olarak prolifere olmakta olan bir fibrozisdir.
c) Haşimoto hastalığının klinik gösterileri:
Haşimoto hastalığı, kadınları erkeklerden 7 kere daha fazla tutar. Hastaların yalnız yüzde 9’u 45 yaşın altındadır. Bu yaştan sonra hastalığın görülme oranı yaşla birlikte artar. Yaş ortalaması kadınlarda 59, erkeklerde 58’dir(9). Beş yaşın altında hemen hiç görülmez. Ancak, adolesan guatrların yüzde 40’ını kronik immün tiroiditlerin oluşturduğu saptanmıştır(10).
Hastaların yüzde 75’inde ötiroid guatr vardır. Diğer yüzde 25’inde ise tiroid atrofiktir. Guatrların ağırlığı 350 grama kadar çıkabilirse de, tiroid büyümeleri çoğu kere normalin üç katını geçmez(11,12).
Hastaların yüzde 20’sinde tiroidit, hipotiroidizmin klinik belirtilerini göstererek başlar. Hipertiroidizmin ilk belirti olduğu hastalık oranı ise yüzde 5’in altındadır. Bunların yalnız küçük bir bölümü Haşitoksikozis olarak başlar. Tirotoksikoz, Haşimoto hastalığının seyri sırasında, ondan önce veya sonra gelişebilir(13).
Haşimoto hastalığı ile Graves hastalığında karşılaşılan immün anormallikler aynı nitelikleri farklı oranlarda paylaşırlar. Graves hastalığında TSH reseptör antikorları ile TSİ daha yüksek titrajlara çıkar, Haşimoto hastalığında ise, TSH-reseptör bloke edici antikorların titrajı daha yüksek düzeylerdedir.
Haşimoto hastalığında lenfositler çok daha saldırgan olup, normal dokuyu parçalama eğilimi gösterirler. Graves hastalığında lenfositlerin neden olduğu doku zedelenmesi daha hafifdir.
Graves ve Haşimoto hastalıkları diğer bazı immün hastalıklarla birlikte olma eğilimi gösterirler. Bunlar şöyle sıralanabilir; Adrenal, paratiroid, hipofiz ve gonadların otoimmün hastalıkları, tip 2 otoimmün poliglandüler sendrom(MEN)2(14), pernisyöz anemi, Sjögren sendromu, lupus eritematozis, idiopatik trombositopenik purpura ve diğerleri.
d) Haşimoto hastalığının tanısı:
Haşimoto hastalığının dörtte üçünde, tiroid simetrik olarak büyümüş ve lastik kıvamını almıştır. Palpasyon sırasında ve spontane olarak, ağrı yoktur. Giderek büyüyen bez çok ender olarak, trakeayı komprese edebilir, stridora, reküren sinir zedelenmelerine ve yutma güçlüğüne neden olabilir. Bazı hastalarda yalnız bir lob veya bir nodül palpe edilir. Bu durum hastalığın lokal olarak kaldığını değil, diğer tiroid dokusunun çoktan zedelenip, yok olduğunu gösterir.
Hastaların yüzde 90’ının serumu antiperoksidaz antikorlarını barındırır. Antitiroglobülin oranı yüzde 50’dir.
Serum T4 ve TSH düzeyleri normal olabilir. Hastalığın hipotiroidizmle birlikte olan türünde TSH düzeyi yükselir, total T4 ve serbest T4 düzeyleri düşer.
Radyoaktif iyot sintigrafisi diagnostik olmadığından, gereksizdir. Total iyot alımı artabilir, azalabilir veya normal kalabilir. iyot birikiminin arttığı veya azaldığı yöreler, bez içinde rastgele bir dağılım gösterir. Tiroid ince iğne biyopsisi çoğu kere gereksizse de, bazı durumlarda, özellikle nodüler artıkları, malignitelerden ve adenomlardan ayırmada yararlı olabilir. Haşimoto hastalığında kanser oranı değişmez, primer tiroid lenfoması oranı artar(15).
e) Haşimoto hastalığının tedavisi:
Haşimoto hastalığının nedeni olan otoimmün bozukluğun tedavi olanağı yoktur. Tedavi, tiroid fonksiyonlarını normal sınırlar içinde tutmaya ve guatrın neden olduğu mekanik sorunları çözmeye yöneltilir.
T4’ün düşük, TSH’nın yüksek olduğu hastalara levotiroksin verilir. Hipotiroidizmin sınırda olduğu olguları da levotiroksinle tedavi etmekten çekinmemelidir. TSH’nın hafifce yükseldiği bu hastalarda T4, normalin alt düzeyindedir. Her ne kadar bu hastalarda hipotiroidizmin klinik belirtileri henüz gelişmemişse de, tiroid büyümesini durdurmak için, levotiroksin tedavisine hemen başlanmalıdır.
Bazı hastalarda tiroksin tedavisi guatrı ve obstrüksüyonları durdurmaya yetmez. Bu hastalar cerrahi olarak tedavi edilmelidir.
Haşimoto hastalığının ilk döneminde gelişen hipertiroidizm çoğu kere geçicidir ve beta bloke ediciler dışında bir tedaviyi gerektirmez. Haşimoto tiroiditi tanısı yapıldıktan ve hastalık bir süre ilerledikten sonra gelişen hipertiroidizm ise, Graves hastalığında uygulanan yöntemlerle, antitiroid ilaçlara ağırlık verilerek, tedavi edilmelidir.
Haşimoto tiroiditine bağlı olarak gelişen hipotiroidizm reversible olabilir. Bir yıldan fazla tiroksin tedavisi gören hastaların yüzde 24’ünün ilaç durdurulduktan sonra ötiroid olarak kaldığı saptanmıştır(16). Hasta yaşam boyu ilaç almak istemiyorsa, hipotiroidizm hamileliği izlemişse ve diğer bir iki ender karşılaşılan durumlarda, ilacı 2 ay için durdurup, bu sürenin sonunda TSH testini tekrarlamalıdır.
KAYNAKLAR-HAŞİMOTO HASTALIĞI
1) Cho, BY., Chung, JH., Shong, YK., et al.: A strong association between thyrotropin receptor-blocking antibody-positive atrophic autoimmune thyroiditis and HLA-DR8 and HLA-DİB1*0302 in Koreans. J. Clinic. Endocrinol. Metab. 77: 611, 1993,
2) Roman, SH., Davies, TF., Witt, ME., Ginsberg-Fellner, F., Rubinstein, P.: Thyroid autoantibodies in HLA-genotyped type I diabetic families: Sex-limited DR5 association with thyroid microsomal antibody. Clin. Endocrinol. 25: 23, 1986.
3) Rose, NR., Witebsky, E.: Studies in organ specificity. V. Changes in the thyroid glands of rabbits following active immunization with rabbit thyroid extracts, J. Immunol. 76: 417, 1956.
4) Roitt, IM., Doniach, D., Campbell, PN., Vaughan, Hudson, R.: Autoantibodies in Hashimoto’s disease (lymphadenoid goitre). Lancet, 2: 820, 1956.
5) Trotter, WR., Belyanvis, G., Wadhams, A.: Precipitating and complement-fixing antibodies in Hashimoto’s disease. Proc. R. Soc. Med. 50: 961, 1957.
6)Kawai, H., Mitsui, T., Yokoi, K., et al.: Evidence of HTLV-I in thyroid tissue in an HTLV-I carrier with Hashimoto thyroiditis. J. Mol. Med. 74: 275, 1996.
7) Shigemasa, C., Ueta, Y., Mitani, Y., et al.: Chronic thyroiditis with painful tender thyroid enlargement and transient thyrotoxicosis. J. Clin. Endocrin. Metab. 70: 385, 1990.
8) Wick, MR., Sawyer, MD.: Antigenic alteration in autoimmunt thyroid diseases. Arch. Pathol. Lab. Med. 113: 77, 1989.
9) Vanderpump, MPJ., Tunbridge, WMG., French, JM., et al.: The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin. Endocr. (Oxf) 43: 55, 1995.
10) Rallison, ML., Dobyns, BM., Meikle, AW., Bishop, M., Lyond, JL., Stevens,W.: Natural history of thyroid abnormalities: prevalence, incidence, and regression of thyroid diseases in adolescents and young adults. am. J. Med. 91: 363. 1991.
11) Sostre, S., Reyes, MM.: Sonographic diagnosis and grading of Hashimoto’s thyroiditis. J.Endocrin. Invest. 14: 115, 1991.
12) Nordmeyer, JP., Shafeh, TA., Heckmann, C.: Thyroid sonography in autoimmune thyroiditis: a prospective study on 123 patients. Acta Endocrin (Copenh) 122: 391, 1990.
13) Kasagi, Kk., Hidaka, A., Nakamura, H., et al.: Thyrotropin receptor antibodies in hypothyroid Graves’disease. J. Clin. Endocrin. Metab. 75: 504, 1993,
14) Eisenbarth, GS., Jackson, RA.: The immunoendocrinopathy syndroms. In. Wilson JD., Foster, DW. eds. Williams’ textbook of endocrinology. 8th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1992, 1555.
15) Matsuzuka, F., Miyauchi, A., Katayama, S., et al.: Clinical aspects of primary thyroid lymphoma: diagnosis and treatment based on our experience of 119 cases. Thyroid 3: 93, 1993.
16) Utiger, ID.: Vanishing hypothyroidism. NEJM., 326: 562, 1992.
Comments