TİROİD BEZİ HASTALIKLARI

SANTRAL HİPOTİROİDİZM

SANTRAL HİPOTİROİDİZM


Ender karşılaşılan bu tür, yakın zamana kadar, TSH yetmezliğine bağlı olarak ortaya çıkan sekonder ve TRH yetmezliğinin bir komplikasyonu olan tersiyer hipotiroidizm olarak, iki gruba ayrılarak incelenmekteydi. Son yıllarda bu şekilde bir ayrımın hem zor hem de  yetersiz olduğunun farkına varılmıştır.

TRH stimülasyonundan sonra TSH salgılayamayan veya az salgılayan hastalar sekonder hipotirodizm tanısı alırlar. Ancak bu testin yorumu oldukca subjektiftir. Bazı hastalarda TSH sekresyonunun artmasına rağmen, bu hormon inaktif olabilir ve test hastalığın gerçek doğasını göstermeyebilir(1,2,3). Bu nedenlerden dolayı santral hipotiroidizm terimi daha uygundur.

Santral hipotiroidizme çoğu kere, diğer hipofiz hormonlarını tutan yetmezlikler de  eşlik eder. Bu hastalarda temel olarak TSH azlığı veya yokluğu söz konusu olduğundan, guatr görülmez(4).

Genlerdeki bozukluklara göre, TSH yetmezliğini iki guruba ayırarak inceleyebiliriz. İlkinde, TSH b geni mutasyona uğramıştır(5,6). Diğerinde ise Pit-1 geni mutasyonu vardır(7,8). İkinci durumda,  yetmezlik TSH ile birlikte büyüme hormonunu ve prolaktini de kapsamına almıştır. Pit-1 hipofiz için spesifik transkripsiyon faktörünü belirtmek için kullanılan bir terimdir(Pituitary Transcription).

Santral hipotiroidizmden kuşkulanılan her hastada T4, T3 , TSH ve diğer hipofiz hormonlarının serum düzeyi saptanmalıdır. Santral hipotiroidizmde, hem serum TSH,  hem de serbest T4 düzeyi  düşüktür. Bu hastalığın tanısında, TBG yetmezliğine bağlı olarak doğacak kargaşaklıktan kaçınmak için,  total T4 yerine, serbest T4 ölçülmelidir.

TSH yetmezliği tanısı alan hastalar günde 0.05 ile 0.15 mg  arasında değişen, levotiroksin tedavisine alınmalıdır. Bu hastalarda TSH hiç bir zaman yükselmeyeceğinden, tedavinin yeterli olup olmadığı serbest T4 veya T3 düzeyleri ölçülerek izlenmelidir.

Santral hipotiroidizmde, TSH  yetmezliği parsiyel olabilir ve bu durumlarda, düşük serbest T4 düzeyine,  hafif TSH yükselmesi eşlik edebilir.

Santral hipotiroidizmi ötiroid-hasta sendromundan ayırmaya özen göstermelidir. Ötiroid-hasta sendromu bazı durumlarda düşük TSH ve düşük serbest T4 düzeyleri ile birlikte olabilir. Bu durumda serum düzeyi artan ters T3, ötiroid-hasta sendromunun söz konusu olabileceğini telkin eder.

 

KAYNAKLAR-SANTRAL HİPOTİROİDİZM

1) Beck-Peccoz, P., Amr, S., Menezes-Ferreira, NM., Faglia, G., Weintraub, BD.:Decreased receptor binding of biologically inactive thyrotropin in central hypothyroidism: effect of treatment with thyrotropin-releasing hormone. NEJM. 312: 1085, 1985.

2) Faglia, G., Ferrari, C., Paracchi, A., Spada, A., Beck-Peccoz, P.: Triiodothyronine response to thyroid releasing hormone in patients with hypothalamic-pituitary disorders. Clin. Endocrinol.(Oxf) 4: 585, 1975.

3) Petersen, VV., McGregor, AM., Belchetz, PE., Elkeles, RS., Hall, R.: The secretion of thyrotropin with impaired biological activity in patients with hypothalamic-pituitary disease. Clin. Endocrionol (Oxf) 8: 397, 1978,

4) Samuels, MH., Ridgway, EC.: Central hypothyroidism. Endocrinol Metabol. Clin. North Am. 21: 903, 1992.

5) Dacou-Votetakis, C., Feliuante, DM., Drakopoulos, M., Kourides, IA., Dracopoli, NC.: Familial hypothyroidism caused by nonsense mutation in thyroid-stimulation hormone beta subunit gene. Am. J. Human Genet. 46: 988, 1990.

6) Hayashizaki, J., Hiraoka, Y., Miyai, K., Matsubara, K.: Thyroid-stimulating hormone (TSH) deficiency caused by a single base-substitution in the Cagyc region of the B-subunit. EMBO J. 8: 2291, 1989l

7) Ingraham, HA., Albert, VR., Chen, R., et al.: A family of POU-domain and pit-1 tissue-spesific transcription factors in pituitary and neuroendocrine development. Annu Rev Physiol 52: 773, 1990.

8) Simmons, DM., Voss, JW, Ingraham, HA., et al.: Pituitary cell phenotypes involve cell-specific pit-1 mRNA translation and synergistic interactions with other classes of transcription factors. Genes Dev. 4: 695, 1990.

PREMATÜRELERİN GEÇİCİ HİPOTİROKSİNEMİSİ

PREMATÜRELERİN GEÇİCİ HİPOTİROKSİNEMİSİ (PGH):

İlk defa 1981 yılında tanımlanan bu tartışmalı bozukluğu(1) konjenital hipotiroidizmle karıştırmamalıdır. Konjenital hipotiroidizm tümüyle ayrı bir hastalık olup, normal-prematüre ayrımı yapmaz. PGH ise, çoğu kere geçici bir fenomendir ve yalnız prematürelerde görülür.

Erken doğanların bir kısmında hipotalamus-hipofiz-tiroid aksisi henüz tam olarak gelişmemiştir. Bu nedenle doğumdan sonra  tiroidin tam olarak fonksiyon yapamadığı ve anne tiroksininden yoksunlaşan bebekte, geçici bir hipotiroksinemi gelişebilir. Bu durumu açıklamak için geçici hipotiroidizm terimini kullanmak belki de daha doğrudur. PGH, önceleri, ötiroid hastalık sendromu ve subklinik  hipotiroidizm gibi, ancak laboratuvarda var olan bir hastalık olarak görülmüştür. Hipotiroksineminin geçici olması hastalığın gerçek doğasını son yıllara kadar  başarılı bir şekilde gizlemiştir. Reuss ve arkadaşlarının bildirisi ile durum değişmiş ve PGH'nın sanıldığı kadar bening bir bozukluk olmadığı ortaya çıkmıştır(2). Bu yazarlara göre PGH, ikinci yaşta, serebral palsi ve mental gelişme bozuklukları ile anlamlı bir beraberlik göstermektedir.

PGH ile serebral palsi arasındaki bu entrikalı ilişkiye rağmen, serebral palsi'nin neden mi, yoksa sonuç mu olduğu henüz  kesin olarak anlaşılamamıştır. PGH'li bebekleri tiroksin ile tedavi edip, iki yaş ve üzerindekilerde  serebral palsi'nin ve  mental bozuklukların azalıp azalmadığını gözlemeden, bu sorunun yanıtını vermeye olanak yoktur.

 

KAYNAKLAR-PREMATÜRELERİN GEÇİCİ HİPOTİROKSİNEMİSİ (PGH):

1) Uhrmann, S, Marks, K. H. et al.: Frequency of transient hypothyroxinemia in low birth weight infants: Potential pitfall for neonatal screening programs. Arch. Dis. Child. 56: 214, 1981.

2) Reuss, M. L., Paneth, J. A. et al.: The relation of transient  hypothyroxinemia in preterm infants to neurologic development at two years of age. NEJM, 334: 821, 1996.

HAŞİMOTO HASTALIĞI

HAŞİMOTO HASTALIĞI

Kronik lenfositik tiroiditis olarak da bilinen bu hastalık, Amerika'da en yaygın karşılaşılan tiroid otoimmün hastalığıdır. Genel popülasyondaki oranının yüzde 3-4 olduğuna inanılmaktadır.

 a) Haşimoto hastalığının nedeni:

Haşimoto'lu hastalarda hastalığın gelişmesine uygun bir genetik yapının olması gerektiği ileri sürülmüştür. Gerçekten, bu hastalığın bazı ailelerde daha sık görülmesi ve major doku uyuşganlığı antijenleri, örneğin Koreli hastalarda HLA-B8 ile, asosiye olması(1), bu inanışı desteklemektedir. Haşimoto tiroiditinin guatröz çeşidi, HLA-DR5 genotipini gösteren erkek hastalarda daha sık görülmektedir(2).  Atrofik tür ise HLA-DR3’ü yeğlemektedir.

Antiperoksidaz ve antitiroglobülin antikorlarının varlığı, hastalığın doğasının otoimmün olduğunu gösterir(3,4,5). Haşimoto tiroiditini diğer otoimmün tiroiditlerden ayıran en önemli bulgu, Haşimoto hastalığında anti-tiroid antikor titrajının çok daha yüksek olmasıdır.

Haşimoto tiroiditinin başlangıç döneminde, belki de, tiroid folikül hücrelerinde non-spesifik bir zedelenme olmaktadır. Viruslar ve diğer çesitli etkenler bu ilk zedelenmeden sorumlu olabilirler. Tiroid otoimmünitesine neden olabildiğine inanılan çesitli viruslar tanımlanmıştır. Bunlardan tip 1, insan T hücresi lenfotropik virusunun Haşimoto tiroiditinden sorumlu olduğu ileri sürülmüştür(6). Ayrıca hastalarda genetik predispozisyonun da bulunması gerektiğine inanılmaktadır. Bu koşulların bir araya geldiği hastalarda, antitiroid antikorlar sentez edilmekte ve dokuya bol miktarda sitokinler salgılanmaktadır. HLA testi ile gösterildiği üzere, her etnik toplumda, tiroid antijenlerine karşı, hafifce farklı otoantikorlar sentez edilmektedir. Bu arada süpresör T lenfositlerinde de bir defekt varsa, ya da viruslar süpresör hücrelerin etkinliğini bozmuşsa, denetimden çıkan sitotoksik T lenfositlerinin saldırısına maruz kalan tiroid folikül hücreleri nekroza ve apoptozise uğrayarak, yok olmaktadırlar.

Hastalığın seyri sırasında yukarda değindiğimiz  antikorların yanı sıra, bazı hastalarda anti-TSH reseptör antikorları da gelişebilir. Bunlar  bloke edici antikorlardır ve TSH’nın etkisini azaltırlar. Diğer hastalarda ise, tiroidi uyarıp, hipertiroidizme neden olan tiroidi stimüle eden immünglobülinler (TSI) sentez edilebilir, tiroid uyarılabilir ve Haşimoto hastalığı ile Graves hastalığının karışımı bir tablo ile nitelikli, melez bir hastalık ortaya çıkabilir. Ona Haşitoksikozis denir.  

b) Haşimoto hastalığının patolojisi:

Kronik lenfositik tiroiditte tiroid lenfositlerle istila edilmiştir. Normal foliküllerin kaybolup,  yerlerini germinal merkezli lenfoid foliküllerin oluşturduğu bir yapının aldığı bu hastalıkta mikroskopik görünüş oldukca tipiktir.

Lenfositlerin yoğun olduğu bazı olgularda, Haşimoto tiroiditini, tiroidin primer lenfomasından ayırmada güçlük çekilebilir. Daha da ilginci, Haşimoto hastalığının primer tiroid lenfomasının gelişmesi için uygun bir zemin oluşturmasıdır. Bütün lenfomaların yüzde beşini oluşturan primer tiroid lenfoması, Haşimoto tiroiditinin önemli bir komplikasyonudur. Haşimoto tiroiditinin seyri sırasında gelişen ağrı, lenfomayı düşündürmeli(7), bu hastalardan ve tiroidi hızla büyüyen ve nodüler bir nitelik kazanan diğerlerinden biyopsi  almayı ihmal etmemelidir. Hastaların çoğunda lenfositik tiroidit tanısına ulaşmak için biyopsiye gerek yoktur.

Haşimoto lenfositleri tarafından istila edilip, zedelenen ve tümüyle parçalanıp yok olan  tiroid dokusunun yerini, hastalığın son dönemlerinde, bütün bezi tutan yaygın bir fibrozis alır.

Tanının konulduğu hastalığın ilk dönemlerinde tiriodin nasıl bir mikroskopik görünüşü vardır?

Hastalığın başlangıç ve yeterince ilerlediği ilk dönemlerinde, lenfositler tarafından istila edilmeye başlanan tiroid epitelinde, bazı zedelenmelerin oluştuğu gözlenir. Foliküller bir yandan parçalanırken, folikül hücreleri oksifilik değişiklikler göstemeye başlamışlardır. Hücreler büyümüş, sitoplazmaları biriken mitokondrilerden dolayı granüler ve eozinofilik bir görünüş almıştır.  Ara dokuya çok sayıda multinükleer dev hücreler serpiştirilmişlerdir. Bu dev hücrelerin bazıları folikül, çoğu ise histiosit kökenlidir. Tiroid stromasını infiltre ederek saldırıya geçen lenfositler, kısa bir süre sonra, foliküller arasında geniş alanları tutan ve germinal merkezleri olan lenfoid nodülleri oluştururlar. Bu lenfositlere, az sayıda. poliklonal plazma hücreleri eşlik etmişlerdir. İlginç olarak folikül hücreleri, lenfositler tarafından parçalanıp, yok edilmeden hemen önce, belki de bir süre daha yaşayabilmek ve  hızla değişmekte olan koşullara ayak uydurabilmek çabasıyla, immünohistokimyasal olarak gösterilebilen bazı değişikliklere uğramışlardır. Yok olmanın eşiğine kadar gelen bu hücrelerde,  keratin, HLA-DR N-asetil-alfa-D-galaktozamin, ve S-100 protein reaktivitesi artmıştır(8).   

Haşimoto tiroiditinin atrofik türünde aşırı fibrozis vardır. Riedel tirioditinden farklı olarak, bu fibrozis, yoğun hiyalin tip olup, tiroid kapsülü dışına çıkmaz. Riedel struması tipik olarak tiriodi parçalayıp, çevre dokuları istila eden ve aktif olarak prolifere olmakta olan bir fibrozisdir.

c) Haşimoto hastalığının klinik gösterileri:

Haşimoto hastalığı, kadınları erkeklerden 7 kere daha fazla tutar. Hastaların yalnız yüzde 9’u 45 yaşın altındadır. Bu yaştan sonra hastalığın görülme oranı yaşla birlikte artar. Yaş ortalaması kadınlarda 59, erkeklerde 58’dir(9). Beş yaşın altında hemen hiç görülmez. Ancak, adolesan guatrların yüzde 40’ını kronik immün tiroiditlerin oluşturduğu saptanmıştır(10).

Hastaların yüzde 75’inde ötiroid guatr vardır. Diğer yüzde 25’inde ise tiroid atrofiktir. Guatrların ağırlığı 350 grama kadar çıkabilirse de, tiroid büyümeleri çoğu kere normalin üç katını geçmez(11,12).

Hastaların yüzde 20’sinde tiroidit, hipotiroidizmin klinik belirtilerini göstererek başlar. Hipertiroidizmin ilk belirti olduğu hastalık oranı ise yüzde 5’in altındadır. Bunların yalnız küçük bir bölümü Haşitoksikozis olarak başlar. Tirotoksikoz, Haşimoto hastalığının seyri sırasında, ondan önce veya sonra gelişebilir(13).

Haşimoto hastalığı ile Graves hastalığında karşılaşılan immün anormallikler aynı nitelikleri farklı oranlarda paylaşırlar. Graves hastalığında TSH reseptör antikorları ile TSİ daha yüksek titrajlara çıkar, Haşimoto hastalığında ise, TSH-reseptör bloke edici antikorların titrajı daha yüksek düzeylerdedir.

Haşimoto hastalığında lenfositler çok daha  saldırgan  olup, normal dokuyu parçalama eğilimi gösterirler. Graves hastalığında lenfositlerin neden olduğu doku zedelenmesi daha hafifdir.

Graves ve Haşimoto hastalıkları diğer bazı immün hastalıklarla birlikte olma eğilimi gösterirler. Bunlar şöyle sıralanabilir; Adrenal, paratiroid, hipofiz ve gonadların otoimmün hastalıkları, tip 2 otoimmün poliglandüler sendrom(MEN)2(14), pernisyöz anemi, Sjögren sendromu, lupus eritematozis, idiopatik trombositopenik purpura ve diğerleri.

d) Haşimoto hastalığının tanısı:

Haşimoto hastalığının dörtte üçünde, tiroid simetrik olarak büyümüş ve lastik kıvamını almıştır. Palpasyon sırasında ve spontane olarak, ağrı yoktur. Giderek büyüyen bez çok ender olarak, trakeayı komprese edebilir, stridora, reküren sinir zedelenmelerine ve yutma güçlüğüne neden olabilir. Bazı hastalarda yalnız bir lob veya bir nodül palpe edilir. Bu durum hastalığın lokal olarak kaldığını değil, diğer tiroid dokusunun çoktan zedelenip, yok olduğunu gösterir.

Hastaların yüzde 90’ının serumu antiperoksidaz antikorlarını barındırır. Antitiroglobülin oranı yüzde 50’dir.

Serum T4 ve TSH düzeyleri normal olabilir. Hastalığın hipotiroidizmle birlikte olan türünde TSH düzeyi yükselir, total T4 ve serbest T4 düzeyleri düşer.

Radyoaktif iyot sintigrafisi diagnostik olmadığından, gereksizdir. Total iyot alımı artabilir, azalabilir veya normal kalabilir. iyot birikiminin arttığı veya azaldığı yöreler, bez içinde rastgele bir dağılım gösterir. Tiroid ince iğne biyopsisi çoğu kere gereksizse de, bazı durumlarda, özellikle nodüler artıkları, malignitelerden ve adenomlardan ayırmada yararlı olabilir. Haşimoto hastalığında kanser oranı değişmez, primer tiroid lenfoması oranı  artar(15).

e) Haşimoto hastalığının tedavisi:

Haşimoto hastalığının nedeni olan otoimmün bozukluğun tedavi olanağı yoktur. Tedavi, tiroid fonksiyonlarını normal sınırlar içinde tutmaya ve guatrın neden olduğu mekanik sorunları çözmeye yöneltilir.

T4’ün düşük, TSH’nın yüksek olduğu hastalara levotiroksin verilir. Hipotiroidizmin sınırda olduğu olguları da levotiroksinle tedavi etmekten çekinmemelidir. TSH’nın hafifce yükseldiği bu hastalarda T4,  normalin alt düzeyindedir. Her ne kadar bu hastalarda hipotiroidizmin klinik belirtileri henüz gelişmemişse de, tiroid büyümesini durdurmak için, levotiroksin tedavisine hemen başlanmalıdır.

Bazı hastalarda tiroksin tedavisi guatrı ve obstrüksüyonları durdurmaya yetmez. Bu hastalar cerrahi olarak tedavi edilmelidir.

Haşimoto hastalığının ilk döneminde gelişen hipertiroidizm çoğu kere geçicidir ve  beta bloke ediciler dışında bir tedaviyi gerektirmez. Haşimoto tiroiditi tanısı yapıldıktan ve hastalık bir süre ilerledikten sonra gelişen hipertiroidizm ise, Graves hastalığında uygulanan yöntemlerle, antitiroid ilaçlara ağırlık verilerek,  tedavi edilmelidir.

Haşimoto tiroiditine bağlı olarak gelişen hipotiroidizm reversible olabilir. Bir yıldan fazla  tiroksin tedavisi gören hastaların yüzde 24’ünün ilaç durdurulduktan sonra ötiroid olarak kaldığı saptanmıştır(16). Hasta yaşam boyu ilaç almak istemiyorsa, hipotiroidizm hamileliği izlemişse ve diğer bir iki ender karşılaşılan durumlarda, ilacı 2 ay için durdurup, bu sürenin sonunda TSH testini tekrarlamalıdır.         

KAYNAKLAR-HAŞİMOTO HASTALIĞI                                   

1) Cho, BY., Chung, JH., Shong, YK., et al.: A strong association between thyrotropin receptor-blocking antibody-positive atrophic autoimmune thyroiditis and HLA-DR8 and HLA-DİB1*0302 in Koreans. J. Clinic. Endocrinol. Metab. 77: 611, 1993,                                                                                                                               

2) Roman, SH., Davies, TF., Witt, ME., Ginsberg-Fellner, F., Rubinstein, P.: Thyroid autoantibodies in HLA-genotyped type I diabetic families: Sex-limited DR5 association with thyroid microsomal antibody.  Clin. Endocrinol. 25: 23, 1986.                                                      

3) Rose, NR., Witebsky, E.: Studies in organ specificity. V. Changes in the thyroid glands of rabbits following active immunization with rabbit thyroid extracts, J. Immunol. 76: 417, 1956.                                                                                      
4) Roitt, IM., Doniach, D., Campbell, PN., Vaughan, Hudson, R.: Autoantibodies in Hashimoto’s disease (lymphadenoid goitre). Lancet, 2: 820, 1956.                     
5) Trotter, WR., Belyanvis, G., Wadhams, A.: Precipitating and complement-fixing antibodies in Hashimoto’s disease. Proc. R. Soc. Med. 50: 961, 1957.                                                                   

6)Kawai, H., Mitsui, T., Yokoi, K., et al.: Evidence of HTLV-I in thyroid tissue in an HTLV-I carrier with Hashimoto thyroiditis. J. Mol. Med. 74: 275, 1996.                                                                                                            

7) Shigemasa, C., Ueta, Y., Mitani, Y., et al.: Chronic thyroiditis with painful tender thyroid enlargement and transient thyrotoxicosis. J. Clin. Endocrin. Metab. 70: 385, 1990.                                                                                                                        

8) Wick, MR., Sawyer, MD.: Antigenic alteration in autoimmunt thyroid diseases. Arch. Pathol. Lab. Med. 113: 77, 1989.                                                                              
9) Vanderpump, MPJ., Tunbridge, WMG., French, JM., et al.: The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin. Endocr. (Oxf) 43: 55, 1995.                                                    
10) Rallison, ML., Dobyns, BM.,  Meikle, AW., Bishop, M., Lyond, JL., Stevens,W.: Natural history of thyroid abnormalities: prevalence, incidence, and regression of thyroid diseases in adolescents and young adults. am. J. Med. 91: 363. 1991.                                                          

11) Sostre, S., Reyes, MM.: Sonographic diagnosis and grading of Hashimoto’s thyroiditis. J.Endocrin. Invest. 14: 115, 1991.                                                                              

12) Nordmeyer, JP., Shafeh, TA., Heckmann, C.: Thyroid sonography in autoimmune thyroiditis: a prospective study on 123 patients. Acta Endocrin (Copenh) 122: 391, 1990.                                                                          

13) Kasagi, Kk., Hidaka, A., Nakamura, H., et al.: Thyrotropin receptor antibodies in hypothyroid Graves’disease. J. Clin. Endocrin. Metab. 75: 504, 1993,                                       

14) Eisenbarth, GS., Jackson, RA.: The immunoendocrinopathy syndroms. In. Wilson JD., Foster, DW. eds. Williams’ textbook of endocrinology. 8th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1992, 1555.

15) Matsuzuka, F., Miyauchi, A., Katayama, S., et al.: Clinical aspects of primary thyroid lymphoma: diagnosis and treatment based on our experience of 119 cases. Thyroid 3: 93, 1993.

16) Utiger, ID.: Vanishing hypothyroidism. NEJM., 326: 562, 1992.

 

HİPOTİROİDİZMİN ÇEŞİTLİ ORGANLARA OLAN ETKİSİ

HİPOTİROİDİZMİN ÇEŞİTLİ ORGAN SİSTEMLERİNE OLAN ETKİSİ:

1) Hipotiroidizm ve metabolizma:

Hipotiroidizmde vücutta oksijen harcanması ve ısı oluşumu düşer. Bazal metabolizma düşer ve soğuğa tolerans azalır. İştahın azalmasına rağmen, hastaların ağırlığı 5-10 kilo artar.

Hipotiroidizmli farelerde vücut yağının normal farelerden daha çok olduğu saptanmıştır(1). Yağ metabolizmasında olan yavaşlama bu çoğalmadan sorumludur.

Trigliseridlerin, fosfolipidlerin ve düşük dansiteli lipoprotein kolesterolün serum düzeyi yükselmiştir. Plazma kolesterol düzeyi yüzde 250 miligramı geçmiştir.  Hiperkolesteroleminin nedeni kolesterol eksresyonunda olan azalmaya ve düşük dansiteli kolesterol taşıyan apolipoprotein düzeyindeki artmaya bağlanmıştır(2).

Hipotiroidizmde karbonhidrat metablizması çeşitli bozukluklar gösterirse de, bu değişiklikler hastalığın gidişini ve  klinik gösterilerini fazla etkilemez. Glukoz absorpsiyonu hafifce azalabilir(3), periferde glukoz yakımı düşebilir(4). Bu gözlemler 1940’lı yıllarda yapılmıştır.

İnsülinle ilgili araştırmalarda, plazma insülin düzeyinin düştüğü(5), ancak insülin yarı ömrünün uzadığı(6) saptanmıştır.

Protein sentezinde ve parçalanmasında azalma olduğu bildirilmiştir(7,8).

Hipotiriodizmde, gayta ve idrarla olan kalsyum ve fosfor kaybının azaldığı saptanmıştır(9).

2) Hipotiroidizm ve endokrin sistem:

a) Hipotiroidizmde hipofiz bezi:
Tiroid hormonunun olmadığı bir ortamda, büyüme hormonu yeterince salgılanamadığı gibi, dolaşıma geçmeyi başaran eser miktar, hedef dokuları büyütmeye yetmeyebilir. Tiroksinin, direkt olarak, hipofizer somatotrofları uyarıp, onları büyüme hormonu sentez etmeye zorladığına inanılmaktadır(10). Bu direkt etkinin moleküler mekanizması henüz aydınlığa kavuşmamıştır. Tiroksinin ayrıca bazı hipotalamik nöronları etkileyip, onların “büyüme hormonu açığa çıkaran hormon“. salgılamasını sağladığı ileri sürülmüştür.

Galaktore, kronik primer hipotiroidizmin, fazla karşılaşılmayan bir komplikasyonudur. Bu ilginç gösterinin nedeni hiperprolaktinemidir. Hipotiroidizmin, hiperprolaktinemi yapış mekanizması kesin olarak bilinmemektedir. Hipotiroidli hastalarda, prolaktinin serum düzeyi, TRH'ya normalin üstünde bir yanıt vermektedir. Bu aşırı yanıt, tiroksin tedavisinden sonra normale dönmektedir(11,12).  Belki de  hipotiroidizmde serum tiroksin düzeyinde olan düşmeden dolayı, hipotalamus yeterince inhibe edilememekte, artan TRH sekresyonu, hipofizden TSH ile birlikte, prolaktin salgılanmasına neden olmaktadır. Hastaya verilen tiroksin, TRH sekresyonunu süprese ederek, prolaktin sekresyonunu azaltmaktadır. Ayrıca, hipotiroidizmde, prolaktin salgılayan hipofiz hücrelerinde, TRH'ya karşı aşırı bir duyarlığın oluşmuş olabileceği ileri sürülmüştür.   

 b) Hipotiroidizmde adrenal korteks:
Hipotiroidizmle adrenal disfonksiyonu arasında ilginç bir ilişki vardır. Hipofiz yetmezliğine bağlı tiroid ve adrenal yetmezliklerinin tedavisinde, tiroid hormonu tek  başına kullanılırsa, aynı zamanda strese maruz kalan bazı hastalarda adrenal krizi gelişebilir(13). Bu gözlem, 1940’da yapılmıştır. Artan kortizol metabolizması, zaten düşük olan kortizol düzeyinin daha da inmesine ve krize neden olabilir.

Hem primer hem de sekonder hipotiroidizmde, kortizol sekresyonu ve metabolizması düşer.

Primer hipotiroidizmli hastalarda, hipofiz-adrenal aksisi bozulabilir(14).

Primer veya sekonder hipotiroidizmli hastalarda kullanılan  küçük doz glukokortikoidlerin Cushing sendromuna yol açabileceği gözlemlenmiştir. Bu durumdan kortizol klerensinde olan azalma sorumludur.

c) Schmidt sendromu:
1926 yılında Schmidt tarafından tanımlanmıştır(15). Primer hipotiroidizm ile primer adrenokortikal yetmezliğin kombinasyonundan oluşmuştur. Kadınları yeğler. 20-50 yaşları arasındakilerde daha çok görülür. Genetik olarak kazanılan, otoimmün bir hastalıktır(16).  

3) Hipotiroidizmde deri:
Malar eritem hipotiroidli hastaların yarısından fazlasında görülür ve nedeni henüz bilinmemektedir. Soluk deri ve balmumunu andıran görünüş vazokonstrüksüyona, anemiye ve dermisde mukopolisakkarid birikimine bağlanmıştır. Kronik hipotiroidizmli hastalarda görülen, avuç, taban ve nazolabial katlanmaları tutan, sarı rengin kan düzeyi artan karotenlere bağlı olarak geliştiği saptanmıştır(17). Diğer sarılık nedenlerinden farklı olarak sklerayı tutmayan bu sarılığın nedeni, tiroid hormonu eksikliğinden dolayı, karotenin vitamin A’ya çevrilmesinin bloke edilmesi ve serumda birikmesidir.

Kıl foliküllerinde zedelenme, vücut kıllarında azalma, tırnak deformiteleri hipotiroidizmde oldukca sık karşılaşılan deri bozukluklarındandır. Ekrin ter bezi salgısında azalma, düşen metabolizma ile birlikte deri kuruluğundan sorumludur. Her ne kadar kuru deri kaşınırsa da, kaşıntı, hipotiroidizmden çok, hipertiroidizmle ilgili bir yakınmadır. Hipotiroidizme eşlik eden diğer hastalıklar ve deri bozuklukları arasında, progressif sistemik skleroz(18), vitiligo, alopesia areata(19), dermatitis herpatiformis (20) sayılabilir.

4) Hipotiroidizmde bağ dokusu:

Kronik ve ağır hipotiroidizm hemen her seferinde yaygın bir miksödemle birlikte görülür. Miksödemin nedeni, yumuşak dokularda miktarı artan glukoz-amino-glukagon'lardır. Su çekerek şişen ve geniş alanlara dağılan glukozaminoglukogan moleküllerinin yol açtığı ödem, kalp ve böbrek hastalıklarında karşılaşılan ödemden farklı olarak, hızla reabsorbe edilemez. El ve ayakların ödemi ve periorbital ödem, tipik olarak yüz şişmesi ile birlikte olma eğilmi gösterir.  Miksödem, bağırsak, akciğer, miyokard, böbrekler gibi iç organları da tutabilir ve hastalarda bu  organlarla ilgili fonksiyon bozukluklarına neden olabilir.

Bazı olgularda glukozaminoglukon ve kolesterolden zengin bir sıvı ile dolu perikardial effüzyonlar gelişebilir(21). Artan hiyoluronaminin miksödemden sorumlu olduğu ileri sürülmüştür(22). Bu artışın nedeni belki de, hiyoluronan metabolizmasında  olan yavaşlamadır.

5) Hipotiroidizmde kardiovasküler sistem:

Hipotiroidizmde, sistemik vasküler direnç yüzde 60 artar, kalp verimi yüzde 50 düşer, sistolik kan basıncı inme, diyastolik kan basıncı yükselme eğilimi gösterir, kalbin hızı, kontraktilitesi ve  kütlesi azalır(23). Hipotiroidizmde karşılaşılan ve nedeni bilinmeyen yaygın vasküler konstriksiyonun sistemik vasküler dirençten ve diyastolik hipertansiyondan sorumlu olduğuna inanılmaktadır. Bazı hastalarda gelişen perikardial effüzyon, kardiomegaliyi taklit edebilir. Hastalarda torsades de pointes denen ve uzun Q-T intervali ile nitelikli, ventriküler aritmilere yol açabilen, oldukca tehlikeli bir EKG bozukluğu gelişebilir(24). Atrial takiaritmiler, hipotiroidizmde en sık karşılaşılan ritim bozukluklarındandır. EKG’de düşük voltaj ve non-spesifik ST değişiklikleri görülebilir. Kalb belirtileri çoğu kere T4 tedavisine dramatik bir yanıt verir.

6) Hipotiroidizmde solunum sistemi:

Solunum sistemini tutan bozukluklar hipotiroidizmin ciddi komplikasyonları arasına girmezler. Miksödem koması bunun önemli bir istisnasını oluşturur. Bitkinlik ve dispne sık karşılaşılan yakınmalardandır. Akciğer fonksiyon testleri ile ilgili bazı değişiklikler(25), plevra effüzyonu(26), guatra bağlı yukarı solunum yolu obstrüksüyonu ve uyku apne sendromu(27) gelişebilir.

Ender olarak karşılaşılan hipotiroid miyopatisi, solunum kaslarını tutabilir. Tiroksinin neonatlarda tip 2 pnömosit farklılaşmasını stimüle ettiği ve sürfektan sentezini artırdığı ileri sürülmüştür. Bu hormondan yoksunlaşan neonatlarda sürfektan sentezi azalmaktadır.

7) Hipotiroidizmde gastrointestinal sistem ve karaciğer:

Tiroksin azlığı, gastrointestinal sistemi, tiroksin çokluğundan daha derin olarak etkiler. Hipomobilite ve konstipasyon olağan yakınmalardandır(28). Hastalarda hipotiroidizme de yol açan sistemik otoimmün hastalığın yanı sıra ve onun diğer gösterileri olarak mide ve karaciğer disfonksiyonu gelişebilir(29). Hipotiroidizmde karşılaşılan karaciğer fonksiyon bozuklukları çoğu kere hafif olup, T4 tedavisi ile birlikte düzelir.

Miksödem asidi, peritonda jelatinöz bir eksudanın birikimi ile niteliklidir. Bu asit, ağır hipotiroidizm olgularının ileri dönemlerinde ve oldukca ender olarak karşılaşılan bir komplikasyondur.

8) Hipotiroidizmde hematolojik ve immün sistemler:

Anemi hipotiroidizmin en sık karşılaşılan hematolojik komplikasyonudur(30). İlginç olarak, kanın diğer hücreleri hipotiriodizmden fazla etkilenmez. Eritropoezisde olan azalmanın nedeni, metabolik hızda, oksijen satürasyonunda ve eritropoetin düzeyinde olan düşmelerdir(31). Makrositozun olağan nedeni, hipotiroidizme eşlik eden otoimmün hastalıkların yol açtığı vitamin B12 ve folik asit yetersizliğidir(32,33). Mikrositik hipokromik anemi enderdir. Hipotiroidizmin seyri sırasında, diğer sistemlerde olduğu gibi, hematolojik sistemde de, küçük ve çoğu kere anlamsız çesitli anormalliklerle karşılaşılır. Hasta için her hangi bir tehlike oluşturmadıklarından, klinik olarak bu hematolojik bozukluları teker teker değerlendirip, tedavi etmeye gerek yoktur.

9) Hipotiroidizmde böbrekler:

Artan vasküler direncin böbreklerde renal plazma akımında ve glomerüler filtrasyon oranında düşmelere neden olduğu ileri sürülmüştür. Hipotiroidizmde böbreklerle ilgili diğer bozukluklar arasında şunlar vardır:

Tübüler transportasyon kapasitesinde düşme, idrarla ürat atımında azalma (ki hiperürisemiye neden olabilir), Na+K+ATP’aze enziminde olan azalmaya bağlı sodyum transportunda ve reabsorbsiyonunda azalma(34), böbreğin vazopresin ve paratiroid hormonuna olan yanıtında azalma (35) ve diğerleri.

İlginç olarak, tübüler fonksiyonlarda ve renal hemodinamikte gelişen bu anormallikler, klinik olarak anlamlı olmama eğilimi gösterirler. Çoğu kere serum üre ve kreatin düzeyleri artmaz. Bazı hastalarda,  özellikle miksödem koması sırasında, hiponatremi gelişebilir(36). Sodyum reabsorbsiyonunda olan azalmanın bu durumdan yalnız kısmen sorumlu olduğuna ve hiponatreminin daha çok su retansiyonuna bağlı olarak geliştiğine inanılmaktadır. Kalp ve böbrek yetmezliğı olmayan hipotiroidizmli hastalarda bu su retansiyonunun nedeni kesin olarak bilinmemektedir. Bazılarına göre albuminin damar dışına kaçması, diğerlerinin inanışına göre ise yaygın lenfödem su birikiminden sorumludur.

Hipotiroidizmde karşılaşılan mineral metabolizması ile ilgili bazı değişiklikleri de bu bölümde incelemek istiyoruz. Hipotiroidizmde serum kalsyum ve fosfor yoğunlukları hemen her zaman normaldir. Hipotiroidizmde azalan kemik dönüşümü, serum kalsyumunu düşürme eğilimi gösterirse de, böbrekle atılımı azaldığından hafifce artan paratiroid hormon düzeyi, düşmekte olan kalsyumu normal düzeye yükseltmekte gecikmez(37). Bu arada azalan üriner kalsyum atımı, normokalseminin sürmesine yardımcı olur. Hiperkalsemi hipotiroidizmin ender karşılaşılan bir komplikasyonudur ve daha çok aşırı kalsyum alan hastalarda görülür. Konjenital hipotiroidizmli infantlar ise, adültlerden farklı olarak,  hiperkalsemik olma eğilimi gösterirler. 

10) Hipotiroidizmde genital sistem:

Hipotiroidizm kadınları erkeklerden daha derin bir şekilde etkiler. Kadınlarda prekoz pübertal hipotiroidizm, cinsel olgunlaşmanın gecikmesine ve boynun kısa kalmasına neden olur(38).

İlk defa bu yüzyılın başında yayınlanan ve  çok ender olmadığı sanılan ilginç bir  sendromda, juvenil hipotiroidizme, prekoz püberte, galaktore ve sella tursika büyümesi eşlik etmektedir(39,40).

Erişgin kadınlarda, hipotiroidizm, menorajilere ve diğer menstrüasyon bozukluklarına neden olabilir(41,42,43).

Erkeklerde hipotiroidizmin genital sisteme olan etkisi yok denecek kadar azdır.

11) Hipotiroidizmde Nöromüsküler sistem:

a) Periferik nöropati hipotiroidizmin seyri sırasında karşılaşılan  komplikasyonlardan biridir. Mononöropatiler, özellikle karpal tünel sendromu, mukopolisakkarid birikiminden dolayı kalınlaşan tendon kılıflarının sinirleri sıkıştırması sonucu oluşur(44). Bu hastalıkta aksonal dejenerasyon gösteren polinöropatilerle de karşılaşılmıştır(45). Periferik nöropatiler tiroksin tedavisine olumlu yanıt verirler ve bir kaç ay içinde düzelirler. Bazı ağır olgularda düzelmenin iki yıl kadar aldığı saptanmıştır.

b) Miyopatiler, hipotiroidizmin önemli komplikasyonlarından biridir.

Bu miyopati türü kas hacminin artması, kasların katılığı ve hastanın atletik boyutlar alması ile niteliklidir. Artan hacme rağmen  kontraksiyonlar yavaşlamıştır. Hipotiroidik miyopati vücuttaki her kası tutarsa da, dili, kol ve bacakları yeğler. Hareketler katı ve hafifce ağrılı olabilir. Adültlerin kronik hipotiroidizminde görülen miyopatiler Hoffman sendromu(46), çocukluk dönemi hipotiroidizmlerinde karşılaşılan kas bozuklukları ise,  Kocher-Debre- Semelaigne sendromu(47) olarak bilinir. Çocukluk miyopatileri daha ağır geçer. Hipotiroidizmde görülen kramp ve ağrılar, kas alfa glukosidazının rölatif yetmezliğine bağlanmıştır. Disartitik konuşma, istemli hareketlerde ve tendon reflekslerinde olan yavaşlama, nöromüsküler sistemle  ilgili diğer bozuklukları oluşturur.

12) Hipotiroidizmde beyin:

Tiroksin,  beynin gelişip, normal fonksiyon yapması için gerekli hormonların başında gelir. Ancak, beyinle tiroid hormonu arasındaki ilişki sanıldığından çok daha  karmaşıktır.

a) Kretinizim:
Beynin gelişmesi sırasında yeterince T4’e maruz kalmayan fötus ve infantlarda kretinizm denen bir klinik tablo ortaya çıkar.

Kretinizm sporadik ve endemik olarak iki ana gruba ayırarak incelenebilir.

Endemik kretinizmin nörolojik ve miksödematöz (hipotiroid) türleri vardır.

Sporadik kretinizmin nedeni fötus ve infantlarda, tiroid fonksiyonunda oluşan enzimatik ve diğer bozukluklardır. Endemik kretinizm ise iyot eksikliği ve guatrla birlikte görülür.

Sporadik kretinizm doğumun ilk bir ayı içinde tanınıp, tedavi edilebilirse,  zeka ve zihinsel yetenekler normal sınırlar içinde kalma eğilimi gösterir. Bu süre dışına çıkan en kısa bir gecikme bile, bu yetenekleri olumsuz yönde etkiler. Tedavilerine bir aydan sonra, 3 aydan önce başlanan infantlarda IQ’nun yüze 75 azaldığı saptanmıştır(48).

Zamanında tedavi edilmeyen sporadik kretenlerde gelişen nörolojik sekelleri şöyle sıralayabiliriz(49); spastisite, inkoordinasyon, beceriksizlik, ani hareketler ve tikler, ayağını sürüyerek yürüme, kaba tremor, tendon reflekslerinde artma ve bazılarında epilepsi.

Nörolojik kretenlerde, sağırlık ve ahrazlık, mental yetersizlik, spastisite ve rijidite görülür. Bu hastalarda hipotirodizmin klinik belirtileri gelişmez. Nörolojik kretinizmin en azından beş türü olduğuna inanılmaktadır(50).

1) Tipik nörolojik kretinizmli hastalarda sağırlık, ahrazlık, proksimal spastisite-rijidite ve mental retardasyon görülür.
2) Talamik türde motor bozukluklar ağır basar. Hastaların talamik poz aldığı söylenir. Yan tarafına uzanan hasta altta kalan bacağına ekstansiyon, üsttekine ise fleksiyon yaptırır. Bu poz, talamik postür olarak bilinir. Bu hastalar ayrıca mental retardasyon, mikrosefali, emme ve yüz reflekslerinde artma, oturamama ve ayağa kalkıp yürüyememe ile karakterli bozukluklar gösterir.
3) Otistik türde mental retardasyon çok ağırdır. Bu çocuklar çevreleri ile ilgilenmezler ve zorlandıkları takdirde bir iki adım atabilirler.                 
4) Serebellar tür son yıllarda tanımlanmıştır. Hipotoni, dismetri ve tremorla karakterli ender olarak karşılaşılan bir türdür.
5) Hipotonik tür, serebellar türün diğer belirtilerini göstermez. Klinik olarak daha hafif olan bu türde, hastaların emekleyip, yürümeye başlaması daha uzun zaman alır.

b) Subklinik Kretinizm:
Yeri gelmişken bu konuya kısaca değinmenin yararlı olacağına inanıyoruz. Subklinik kretinizm kendini, iyot yetmezliği olan bir ortamda doğup büyüyen ve kretinizmin tipik gösterilerini içermeyen bazı çocuklarda, sınıfta başarılı olamama, çevreye iyi uyamama ve bazı nöromotor yetenekleri başaramama gibi klinik bir durum  olarak belirtir(51).

Daha geniş halk kitlelerini tutabilen subklinik kretinizmin en önemli yönü, sosyal ve biyolojik olup, tıbbi değildir.

c) Miksomatöz kretinizmde, sağırlık, ahrazlık, önemli motor spastisite ve rijidite görülmez. Hafif psikomotor retardasyonu olan  bu hastalarda beyin gelişmesinin ilk dönemi, herhangi bir nedenle, iyot yetmezliğinden korunmuştur.

d) Miksödematöz Demans:
Bazı aşırı hipotiroidizm olgularında, serebral fonksiyonlarda son derece önemli boyutlara ulaşan bozukluklar gelişebilir(52,53). Psikolojik, motor ve duyusal fonksiyonlar etkilenir ve hasta aşırı bir somnolansa girerek çevre ile olan ilişkisini keser. Konuşma ve hareketler azalır. Bazı hastalarda garip davranışlar ve psikoz gelişir. Elektroensefalogramda normal alfa ritmi kaybolur, yeni ve düşük frekanslı dalgalar ortaya çıkar.

Bu son derece ender karşılaşılan demans türünde patolojik bozukluğun nerede olduğu bilinmemektedir. Diğer demansların  hemen tümünden farklı olarak, mikzomatöz demans reversible olup, tiroksine olumlu yanıt verir.

HİPOTİROİDİZMİN AYIRICI TANISI

Tipik hipotiroidizmle karıştırılabilecek  hastalık sayısı yok denecek kadar azdır. Nefrotik sendroma bağlı böbrek yetmezliklerinde görülen yüz ödemi, hipoalbuminemi, anemi, hiperkolesterolemi, soluk beniz ve  periferik ödem, bazı durumlarda, hipotiroidizmi taklit edebilir. Guatr ve tiroid nodüllerinin böbrek hastalıklarına oldukca sık olarak eşlik ettiği öteden beri bilinmektedir. Nefrotik sendromda, idrarla atılan tiroid bağlayan globülinin (TBG) serum düzeyi düşebilir ve hastalarda total T4 düzeyi azalabilir. Ancak, gerçek hipotiroidizmden farklı olarak, serbest T4 düzeyi değişmez ve serumda TSH düzeyi yükselmez.
Çocuklarda yüzeyel olarak, hipotiroidizme benzeyen diğer bir hastalık Down sendromudur. Laboratuvar bulguları bu iki hastalık arasındaki karışıklığı önlemede yeterlidir. 
 

KAYNAKLAR-HİPOTİROİDİZMİN ÇEŞİTLİ ORGAN SİSTEMLERNE OLAN ETKİSİ:

1) Scow, RO., Development of obesity in force fed young thyroidectomized rats. Endocrinology, 49: 522, 1951.

2) Walton, KW., Scott, PJ., Dykes, PW., Davies, JWL.: The significance of alterations in serum lipids in thyroid dysfunction. II. Alterations of the metabolism and turnover of low-density lipoproteins in hypothyroidism and thyrotoxicosis. Clin. Sci. 29: 217, 1965.

3) Althousen, TL., Stockholm, M.: Influence of thyroid gland on absorption in the digestive tract. Am. J. Physiol. 123: 577, 1938.

4) Jolin, T., Montes, A.: The different effect of thyroidectomy, KClO4, and propylthiouracil on insulin secretion and glucose uptake in the rat. Endocrinology, 94: 1502, 1974.

5) Jolin, T., Morreale de Escobar, G., Escobar, del Rey F.: Differential effect in the rat of thyroidectomy, propylthiouracil, and other  goitrogens on plasma insulin and thyroid weight. Endocrinology, 87: 99, 1970.

6) Elgee, NJ., Wiliams, RH.: Effects of thyroid function on insulin-131I  degradation. Am. J. Physiol 180: 13, 1955.

7) Hoberman, HD., Graff, J.: Influence of thyroxine on the metabolism of amino acids and proteins during fasting. Yale J. Biol. Med. 23: 195, 1950/1951.

8) Marchesini, G., Fabbri, A., Bianchi, GP., et al.: Hepatic conversion of amino nitrogen to urea nitrogen in hypothyroid patients and upon L-thyroxine therapy. Metabolism, 42: 1263, 1993.

9) Aub, JC., Bauer, W., Heath, C., Ropes, M.: Studies of calcium and  phosphorus metabolism. III. the effects of the thyroid hormone and thyroid disease. j. Clin. Invest 7: 97, 1929.

10) Chernausek, SD., Turner,R.: Attenuation of spontaneous, nocturnal growth hormone secretion in children with hypothyroidism and its correlation with plasma insulin-lile growth factor I concentrations. Pediatr. 114: 968, 1989.

11) Refetoff, S., Fang, VS., Rappaport, B., Friesen, HG.: Interrelationships in the regulation of TSH and prolactin secretion: effects of L-dopa, TRH and thyroid hormone in various combinations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 38: 450, 1974.

12) Snyder, PJ., Jacobs, LS., Utiger, RD., Daughaday, WH.: Thyroid hormone inhibition of the prolactin response to thyrotropin-releasing hormone. J. Clin. Invest. 52: 2324, 1973.

13) Means, JH., Hertz, S., Lerman, J.: The pituitary type of myxedema or Simmonds’ disease masquerading as myxedema. Trans. Assoc. Am. Physicians, 55: 32, 1940.

14) Bigos, ST., Ridgway, EC., Kourides, IA., Maloof,F.: Spectrum of pituitary alterations with mild and severe thyroid impairment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 46: 317, 1978.

15) Schmidt, MB.: Eine biglandulare Erkrankung (Nebennieren und Shilddruse) bei Morbus Addisonii, Verh. Dtsch Ges Pathol 21: 212, 1926.

16) Strakosch, CR., Wenzel, BD., Row, VV., Volpe, R.: Immunology of autoimmune thyroid diseases. NEJM., 307: 1499, 1982.

17) Escamilla, RF.: Carotenemia in myxedema: explanation of the trypical slightly icteric tint. J. Clin. Endocrionol Metab. 2: 33, 1942.

18) DeKeyser, I., Narhi, DC., Furst, DE., et al.: Thyroid dysfunction in a prospectively followed series of patients with progressive systemic sclerosis. J. Endocrionol. Invest. 13: 161, 1990.

19) Heymann, WR.: Cutaneous manifestations of thyroid disease. J. Am. Acac. Dermatol. 26: 885, 1992.

20) Cunningham, MJ., Zone, JJ.: Thyroid abnormalities in dermatitis herpetiformis: prevalence of clinical thyroid disease and thyroid autoantibodies. Ann. Inter. Med. 102: 194, 1985.

21) Davis, PJ., Jacobson, S.: Myxedema with cardiac tamponade and pericardial effusion of “gold pait” appearence. Arch. Intern. Med. 120: 615, 1967.

22) Schiller, S., Slover, GA., Dorfman, A.: Effect of the thyroid gland on metabolism of acid mucopolysaccharides in skin. Biochem. Bioplhys. Acta. 58: 27, 1962.

23) Polikar, R., Albert, G., Urs, S., Nicod, P.: The thyroid and the heart. Circulation, 87: 1435, 1993.

24) Fredlund, B., Ollson, SB.: Long İT interval and ventricular tachycardia of “torsade de Pointe” type in hypothyroidism. Acta Med. Scand. 213: 231, 1983.

25) Wilson, WR., Bedell, GN.: The pulmonary abnormalities in myxedema. J. Clin. Invest. 39: 42, 1960.

26) Sachdev, Y., Hall, R.: Effusions into body cavities in hypothyroidism. Lancet. 1: 564, 1975.

27) Rajagopal, KR., Albrecht, PH., et al.: Obstructive sleep apnea in hypothyroidism. Ann. Intern. Med. 101: 491, 1984.

28) Baker, JT., Harvey, RF.: Bowel habits in thyrotoxicosis and hypothyroidism. Br. Med. J 1: 322, 1971.

29) Irvine, WJ.: The association of atrophic gastritis with autoimmune thyroid disease. J. Clin. Endocrionol. Metab. 4: 351, 1975.

30) Green, ST., Ng. JP.: Hypothyroidism and anemia. Biomed. Pharmacother. 40: 326, 1986.

31) Das, KC., Mukherjee, M., Sarkar, TK., Dash, RJ., Rastogi, GK.: Erythropoiesis and erythropoietin in hypo-and hyperthyroidism. J. Clin. Endocrin.Metab. 40: 211, 1975.

32) Tudhope, GR., Wilson, GM.: Deficency of vitamin B12 in hypothyroidism. Lancet, 1: 703, 1962.

33) Hines, JD., Halsted, CH., Griggs, RC., Harris,W.: Megaloblastic anemia secondary to folate deficiency associated with hypothyroidism. Ann. Intern. Med. 68: 792, 1968.

34) Garg, LC., Tisher, CC.: Effect of thyroid hormone on Na-K- adenosine triphosphate activity along the rat nephron. J. Lab. Clin. Med. 106: 568, 1985.

35) Kim, JK., Summer, SN., Schrier,RW.: Cellular action of arginine vasopressin in the isolated renal tubules of hypothoroid rats. Am. J. Physiol. 253: F104, 1987.

36) Koide, Y., Oda, K., Shimizu, K., et al.: Hyponatremia without inapropriate secretion of vasopressin in a case of myxedema coma. Endorinol. Jap. 29: 363, 1982.

37) Bouillon, R., De Moor P.: Influence of thyroid function on the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J. Clin. Endocrinol. Metab. 51: 793, 1980.

38) Hayles, AB., Cloutrire, MD.: Clinical hypothyroidism in the young-a second look. Symp. Endocrin. Disorgers 56: 871, 1972.

39) Kendle, F.: Case of precocious puberty in a female cretin. Br.Med. J. 1: 246, 1905.

40) Van, Wyk, J., Grumbach, MM.: Syndrome of precociuos menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism: an example of hormonal overlap pituitary feedback. J. Pediatr. 57: 416, 1960.

41) Thomas, R., Reid, RL., Thyroid disease and reproductive dysfunction: a review. Obst. Gynecol. 70: 789, 1987.

42) Wilansky, DI., Greisman, B.: Early hypothyroidism in patients with menorrhagia. Am. J. Obstet. Gynecol. 160: 673, 1989.

43) Hingham, JM., Shaw, RW.: The effect of thyroxine replacement on menstrual blood loss in a hypothyroid patient. Br. J. Obstet. Gynecol. 99: 695, 1992.

44) Phalen, GS.: The carpal-tunnel syndrome: 17 years experience in diagnosis and treatment of 654 hands. J. Bone Joint Surg (Am) 48: 211, 1966.

45) Nemni, R., Bottacchi, E., Fazio, R., et al.: Polyneuropathy in hypothyroidism: clinical, electrophysiological and morphological findings in four cases. J. Neurol Neurosurg. Psychiatry 50: 1454, 1987.

46) Hetzel, BS., Potter, BJ., Dulberg, EM.: The iodine deficiency disorders: nature, pathogenesis and epidemiology. In: Bourne GH., ed. Aspects of some vitamins, minerals and enzymes in health and disease. World Rev. Nutr. Diet. 62: 59, 1990.                                                                                                                      

47) Debre, R., Semelaigne, G.: Syndorme of diffuse muscular hypertrophy in infants causing athletic appearance. Am. J. Dis. Child 50: 1351, 1935.                                 
 48) Olter, R.,  Noel, P., Craen, M., et al.: Neurophysiological study in treated thyroid dysgenesis. Acta Paediatr. Scand. Suppl. 227: 41, 1979.      

 49) Smith, DW., Blizzard, RM., Wilkins, L.: the mental prognosis in hypothyroidism of infancy and childhood. J. Pediatr. 19: 1011, 1957.  

                                     
50) Halpern, J-P., Boyages, SC., Maberly, GF., Collins, JK., Eastman, CJ., Morris, JGL.: The neurology of endemic cretinism: a study of two endemias. Brain, 114:1825. 1991                                                                                                                 
51) Ma, T., Wang, D., Chen, ZP.: Mental retardation other than typical cretinism in IDD endemias in China: In: Stanbuty, JB. ed: The damaged brain of iodine deficiency. New York: Cognizant Communications, 1994: 265.                                 

52) Darko, DF., Krull, A., Dickerson, M., et al.: The diagnostic dilemma of myxedema and madness, axis I and axis II: a longitudinal case report. Int. J. Psychiatry Med. 18: 263, 1988.                                                                                      

53) Haggerty, JJ, Jr., Evans, DL., Prange, AJ, Jr.: Organic brain syndrome associated with marginal hypothyroidism. Am. J. Psychiat. 143: 785, 1986.     

 

     

HİPOTİROİDİZM

  HİPOTİROİDİZM

Tiroid hormonlarının yeterince sentez edilip, salgılanamadığı hastalıklar için hipotiroidizm deyimi kullanılır. Tiroidle ilgili nedenler bu durumun yüzde 95'inden sorumludur. Diğerlerini supratiroidal nedenler ve tiroid hormonuna olan direnç oluşturur(1)(Tablo11-1).

Hipotiroidizm Nedenleri (Tablo Harrisondan Modifiye Edilmiştir)(*) İmmün Tiroid Hastalıkları Belirtmek İçin Kullanılmıştır.

TİROİDLE İLGİLİ NEDENLER:

   A) Tiroprivik (Tiroid küçüklüğü-yokluğu)
       1. Post-terapötik (radyasyon, ameliyat)
       2. Primer idiyopatik(*)
       3. Neonatal, idiyopatik.
       4. Radyasyon tedavisi görenler

   B) Guatröz (Tiroid büyümesi ile niteliklı olanlar)
       1. Kronik tiroidit (Haşimoto tiroiditi)(*)
       2. İyot yetmezliği
       3. İlaçlara bağlı ( iyodürler, lityum vs.)
       4. Herediter biyosentetik defektler
       5. Anneden fötüsa geçen ilaçlar(iyodürler, antitiroidler)


SUPRATİROİDAL(Trofo-privik) NEDENLER:
   A)  Hipofizer (Sekonder)
        1. Panhipopitüitarizm
        2. Yalnız TSH yetmezliği
   B) Hipotalamik (Tersiyer)
        1. Konjenital defektler
        2. Enfeksiyonlar(ensefalitler)
        3. Tümörler
        4. İnfiltratif hastalıklar (sarkoidozis)

DİĞER NEDENLER:
    A) Genellikle geçici olanlar
         1. Süpresif tiroid tedavisini aniden durdurma
         2. Bazı tiroiditlerin seyri sırasında(*)
         3. Guatrojenler ?
         4. Tiroid dışı hastalıklar ?

     B) Genellikle kalıcı olanlar
         1. Tiroid hormonuna direnç

Kadınların yüzde birini, erkeklerinse yüzde 0.1'ini tutan, yaşlı kadınlarda ise oranı yüzde yedinin üstüne çıkan(2) hipotiroidizm, önemli ve yaygın bir hastalıktır. 100 yıldır tedavi edilebilmesine rağmen, tedavinin nasıl bir yol izlemesi gerektiği konusunda hala tam bir fikir birliğine ulaşılamamıştır. Belki de bu konuda daha henüz son söz  söylenmemiştir. Hastaların tedavisine hemen başlansa bile hipotiroidizmde mortalite oranı normalin üstündedir(3).

En sık karşılaşılan hipotiroidizm nedeni otoimmün tiroiditlerdir. Muhtemelen bir kısmının otoimmün kökenli olduğu primer idiyopatik tür ise ikinci olağan  nedeni oluşturur. Bu tür, diyabetes mellitusa, pernisyöz anemiye, sistemik lupusa, kronik hepatite ve diğer otoimmün hastalıklara eşlik edebilir. Hipertiroidizmin ekstrem tedavisi sonucu gelişen hipotioriodizm de batı ülkelerinde sık karşılaşılan bir türdür. İyot yetmezliğine bağlı hipotiroidizm, Japonya ve Kuzey Amerika dışındaki ülkelerde oldukca yaygındır.

Diğer hipotiroidizm nedenleri ile daha ender karşılaşılır. Neonatal hipotiroidizmin nedeni bilinmemektedir. Hastaların çoğunda tiroidde ya gelişme bozukluğu ya da agenezi vardır. Yani hastaların en azından bir kısmında tiroid bezi gelişmemiştir(4). Her 4000 bebekten birini tutan önemli bir yetmezlik olup, bu oran Türkiye'de daha da büyüktür. Radyasyona bağlı hipotiroidizm ender olmakla beraber iyi bilinen bir türdür. Bu nedenin başında kanser tedavisi için baş ve boyun bölgesine uygulanan radyasyon gelir. Eskisi kadar sık görülmemekle beraber, iyot yetmezliği de, hipotiroidizmin nedenlerinden biri olarak sayılabilir.

Guatra yol açan her  hastalık aynı zamanda hipotiroidizme de neden olabilir. Bazı yazarlar guatrojenlerin hipotiroidizme yol açacak kadar etkili olduklarına inanmamaktadırlar. Buna rağmen cassava (manyok)'daki tiyosiyanatların, iyot yetmezliği ile birlikte, hipotiroidizme neden olduğunda fikir birliği vardır(5).

Bütün hipotiroidizm olgularının yüzde birinden azını santral hipotiroidizm oluşturur(6). Sekonder hipotiroidizmde TSH salgılanmasında defekt vardır. Hipotalamus bozukluğuna bağlı tersiyer hipotiroidizm ensefalitlere ve yavaş büyüyen neoplastik hastalıklara bağlı olabilir. Bu durumdan TRH yetmezliği sorumludur.

Gereksiz olarak tiroksin almakta olan hastalarda ilaç birden durdurulursa, ender olarak,  tiroid kendini toplamakta gecikebilir ve  hipotiroidizm gelişebilir. Bu hastalarda hormonu azaltarak durdurmak gerekebilir. Aynı durum subtotal tiroidektomilerden ve toksik nodüllerin çıkarılmasından sonra da görülebilir. Bu fenomenler geçici olup,  normal fonksiyon döner dönmez  hormon tedavisi durdurulmalıdır.

İlaca bağlı hipotiroidizm reversible olma eğilimi gösterir. Lityum tedavisi gören bazı hastalarda ise bozukluk düzelmeyebilir.

1) Klinik Belirti ve İşaretler:

Hipotiroidizmin en olağan belirti ve işaretlerini "yorgunluk, konstipasyon, soğuğa olan toleransda azalma, deri kuruluğu, saç kırılması ve dökülmesi, sesin kalınlaşması, kas krampları, karpal  tünel sendromu, menorajiler, tendon reflekslerinde yavaşlama" oluşturur.

Hastalığın ileri dönemlerinde periorbital ödem, dil büyümesi (makroglosi), yüz mimiklerinde azalma, soluk ve soğuk deri ve miksödem gelişir.

 Yeni doğanlarda ve yaşlılarda hastalığın klinik belirtileri çok  değişiktir. İnfantlarda kretinizmi tanımada büyük güçlük çekilebilir.  Yeni doğanlarda hipotiroidizmin en olağan belirtilerini fizyolojik sarılığın normalden uzun sürmesi,  beslenme bozuklukları, uyuşukluk, kaba bir sesle ağlama ve konstipasyon oluşturur. Bu yaş gurubunda tanıyı bir kaç ay bile geciktirmek bebeği felakete sürüklemeye yeter. Türkiyede  konjenital hipotiroidizmin daha da yaygın olduğu unutulmamalı ve her yeni doğana T4 ve TSH testlerini mutlaka uygulamaya çalışmalıdır.

Prematürelerde hipotiroidizmi tarama testleri yanlış normal sonuç verebilir. Bu hastalarda hipotalamik-hipofizer aksis henüz yeterince gelişmediğinden TSH yükselmesi olmayabilir ve konjenital hipotiroidizm tanınmayabilir. İleri dönemlerde yavaş büyüme, göbek fıtığı, deri kuruluğu, diş çıkmasında gecikme, mental gelişmede yavaşlama görülür. Geç ortaya çıkan belirti ve işaretlerin çoğu irreversible'dir. Tedavi edilmeyen infantlarda IQ ilk yıl içinde her ay 3-5 derece azalır. Hayvan deneylerinde hipotiroidizmin yeni doğan farelerde reprodüksüyon ve işitme bozukluğuna neden olabileceği gösterilmiştir(7,8). Araştrıcılara göre bu bozukluklar hipotiroidizmin ağırlığı  ile doğru orantılıdır.

İleri yaşlarda hipotiroidizmin belirtileri, yaşlılığa, depresyona, Parkinson hastalığına, bunamaya bağlanabilir ve ancak aylar hatta yıllar  sonra gelişen miksödemin tipik belirtileri tanıyı kesinleştirir. Yaşlılar tedaviye gecikmeyi daha iyi tolere ederler. Bu hastalar ayrıca  irreversible bozukluklara direnç gösterirler.

Hipotiroidizmle aterosklerotik kalp hastalıkları arasındaki ilişki kesin değildir. Her ne kadar hipotiroidizmde serum kolesterol ve lipidlerinde artma olursa da, bu durumun koroner arteriosklerozuna neden olmayacağına inananlar vardır.

Otopsi raporlarının çoğunda böyle bir ilişki saptanamamıştır(9). Ancak hipertansiyonun eşlik ettiği hipotiroidizm olgularında koroner tıkanması daha olağandır(10).

Tablo(11-2):  Hipotiroidizmin klinik gösterileri:

BELİRTİLER:
Bitkinlik,
Letarji
Uyuklama
Mental bozukluklar
Depresyon
Soğuğa intolerans
Ses kalınlaşması
Deri kuruluğu
Terlemede azalma
Kilo alma
İştah azalması
Konstipasyon
Menstrüel bozukluklar
Artralgjler
Parasteziler

İŞARETLER:
Hareketlerin yavaşlaması
Konuşmanın yavaşlaması
Yüz mimetik hareketlerince azalma
Ses kısıklığı
Bradikardi
Deri kuruluğu
Nonpiting ödem(miksödem)
Hiporefleksi
Reflekslerin relaksasyonunda gecikme
Guatr

Hipotiroidizm oldukca geniş bir spektrum oluşturur. Klinik belirti ve işaretlerin çoğu kesin tanı için duyarlı değildir. Ayrıca normal insanların yüzde 20-30'u hipotiroidizmin klinik belirti ve işaretlerinden bir kısmını çesitli oranlarda gösterebilir(11,12). Bu nedenlerden dolayı hipotiroidizmin söz konusu olabileceği her hastada laboratuvar testlerine baş vurmalıdır.

Hipotiroidizm sistemik bir hastalıktır. özellikle yaşlılarda ve kadınlarda hipotiroidizm ayrıcı tanı içine alınmalıdır. Örneğin her hiperkolesterolemi olgusunda ve depresyonda tiroid fonksiyonları da incelenmelidir. Ayrıca hipotiroidizmin hipertansiyona yol açabileceği unutulmamalı, bu hastalarda ve anemi, paralitik  ileus, karında asit, hiponatremi ve periferik ödem gibi, çesitli hastalıkların nedeni araştırılırken, serum TSH düzeyi de saptanmalıdır.

Adültlerde  hastalık bitkinlik, uyuşukluk, soğuğa olan toleransda azalma, deri kuruluğu, kabızlık vs olarak  başlar ve giderek ilerleyerek, zihinsel yavaşlamaya, iştah kaybına, menorajilere, kramplara, karpal tünel sendromuna, işitme bozukluklarına, ses kalınlaşmasına ve sonunda miksödemin ortaya çıkmasına neden olur. Kalp dilatasyonu ve perikardiyal effüzyon, radyolojik kalp büyümesinden sorumludur. Tedavi edilmeyen hastalar miksödem komasına girebilir. Adrenal yetmezliğinin primer hipotiroidizme eşlik ettiği durumlar için Schmidt sendromu terimi kullanılır(13,14,15). Schmidt sendromu ender karşılaşılan bir durumdur. Buna rağmen hipotiroidizmi tedavi eden her doktorun bu sendromu bilmesi gerekmektedir. Schmidt sendromunda hastaya tiroksinle birlikte prednizon veya uygun bir steroid verilmelidir. Yalnız tiroksinle tedavi edilen Schmidt sendromlu hastalar  akut adrenal krizine girebilirler. Aniden ve hızla artan metabolik etkinliğe, reservi zaten yetersiz olan adrenal bezi uyum yapamayabilir. Tedavisi sırasında aniden kötüleşen hipotiroidizmli hastada Schmidt sendromu düşünülmeli ve  vakit kaybetmeden plazma kortizol düzeyi saptanmalıdır.

Hipotiroidizmde gelişen termogenezde azalmanın  nedeni, aşırı periferik vazokonstrüksüyondur. Bu vazokonstrüsüyondan alfa adrenerjik reseptör stimülasyonu  ve plazma volüm kaybı sorumludur. Hastalarda diyastolik hipertansiyon ve bradikardi gelişebilir ve kalp verimi düşebilir. Hipotiroidizmde polinöropatiler, mononöropatiler, karpal tünel sendromu gelişebilir.
 

KAYNAKLAR-HİPOTİROİDİZM

1) Refetoff, S.: Thyroid hormone resistance syndromes, In: Braverman L., Utiger, R. eds. The Thyroid. Philadelphia: J. B. Lippincott Co; p 1280, 1991.

2) Sawin, C. T., Chopra, D., et al.: The aging thyroid: Increased prevalence of elevated serum thyrotropin in the elderly. J.A. M. A. 242: 247, 1979.

(3) Goldman, MB., Monson, RR., Maloof, F.: Cancer mortality in women with thyroid disease. Cancer Res. 50: 2283, 1990.

4) Mitchell, M. L., et al.: Pitfall in screening for neonatal hypothyroidism. Pediatrics, 70: 16, 1982.

5) Hershman, J. M., Due, D.T., et al.: Endemic guatr in Vietnam, J. Clin. Endocrin. Met. 57: 243, 1983.

6) Hershman, J. M.: Hypothalamic and pituitary hypothyroidism, In Basteinie, P. A., Bonyns, M., and VanHaelst, L, (eds): Recent Progress in Diagnosis and treatment on hypothyroid conditions. Princeton, New Jerjey, Excerpta Medica, 1980.

7)Goldey, E. S., Kehn, L. S., Rehnberg, G. L., and Crofton, K, M.: Effects of developmental hypothyroidism on auditory and motor function in the rat. Toxicol. Appl. Pharmacol. 135: 67, 1995.x

8) Chang, W. Y. Ng, T. B.: Effects of hypothyroidism induced by PTU and thiurea on male and female reproductive system of neonatal mice. J. Exp. Zool. 273: 160. 1995.

9) Blumgart, H. L., Freedberg, A. S., and Kurland, G.S.: Hypercholesterolemia, myxedema and atherosclerosis. Am. J. Med. 14: 665, 1953.

10) Steinberg, A. D.: Myxedema and coronary artery disease- a comparative autopsy study. Ann. Intern. Med., 68: 338, 1968.

11) Barnett, D.B., Greenfield, A. A., et al.: Discriminant value of thyroid function tests. Br. Med. J., 2: 144, 1973.

12) Ibbetson, H. K.: Hypothyroidism, In Hershman, J. M., and Bray, G.A. eds.: The Thyroid; Physiology and treatment of disease. New York, Pergamon, 1979.

13) Schmidt, MB.: Eine biglandulare  Erkrankung (Nebennieren und Schilddruse)  bei Morbus Addisonii, Verh. Dtsch Ges Patol 21: 212, 1926.

14) Bloodworth, JMB, Jr., Kirkendall, WM., Carr, TL.: Addison’s disease associated wıth thyroid insufficiency and atrophy (Schmidt syndrome) J. Clin. Endocrinol. Metab. 14: 540, 1954.

15) Carpenter, CCJ., Solomon, N., Silverberg, SG., et al.: Schmidt’s syndrome (thyroid and adrenal insufficiency): a review of the literature and a report of fifteen new cases including ten instances of co-existent diabetes mellitus. Medicine, 43: 153, 1964.

TİROİD FIRTINASI

TİROİD FIRTINASI

Hem hasta ve hastalık hem de doktor ve sağlık ekibi yönünden uygun bir terim olan tiroid fırtınası, tanısı oldukca güç, bir dizi belirti ve işaretin bir araya geldiği, ender karşılaşılan ve gerçekten  dramatik ve acil bir tıbbi tabloyu içerir.  Diğer fırtınalar gibi, tiroid fırtınası da, aniden, hiç umulmadık bir zamanda ve beklenmedik bir şekilde ortaya çıkar ve hızla ilerleyip, kısa bir süre içinde olumlu ya da olumsuz bir sonuca ulaşır. Her ne kadar daha çok Graves hastalığının seyri sırasında görülürse de, diğer hipertiroidilere de eşlik edebilir(1).

Yüksek ateş, mental bozukluk, ajitasyon ve psikotik davranış  gösteren bir hastada tiroid fırtınası ayırıcı tanı içinde alt sıralarda yer alır.  Hastaların bir çoğu daha tanı konmadan ve  tedavilerine başlanmadan kaybedilir(2). Hipertiroidizmin göz belirtilerini ve tipik dermatopatisini  göstermeyen ve tıbbi geçmişi bilinmeyen bir hastada tanı gerçekten son derece zordur. Bazı belirti ve işaretlerin olması veya olmaması tiroid fırtınasının tanınmasına yardım eder. Yargılama sürecinde olan bozukluk tiroid fırtınasının en önemli belirtisidir. "Bilinçsel bozukluğu olmayan hastada tiroid fırtınası yoktur" denebilir. Hastada huzursuzluk ya da deliryum ve koma, hipotansiyon, taşikardi, bulantı, kusma, diyare olabilir. Ancak bu bulgu ve belirtilerin hiç biri tiroid fırtınası için tipik değildir.  Aralarında hipertiroidizmin bulunduğu yalnız bir kaç hastalık  yüksek  sistolik ve alçak diyastolik basınçla nitelikli  nabız basıncının artmasına neden olur. Ancak bu bulgu her hastada görülmeyebilir. Tiroid fırtınasının diğer belirti ve işaretlerinin ince ayrıntıları hastalık ayrıcı tanıya alındıktan sonra tanınmaya başlanır. Bu dönemde yapılan laboratuvar testleri hastalığın varlığını saptar veya onu dışlar.

1) Tiroid fırtınasını başlatan temel mekanizma nedir?

Her ne kadar araya giren çeşitli hastalıklar ve onların komplikasyonları, örneğin enfeksiyonlar, enfarktüs, pulmoner emboliler ve diğer acil durumlar, tiroid fırtınasını presipite edebilirse de,  diğer bazı nedenler, örneğin, antitiroid ilaçları aniden durdurma,  veya İ131 tedavisini izleyen dönem içinde de, tiroid fırtınası gelişebilir(3,4). Tiroid fonksiyon otonomisi olan hastalarda (toksik nodüler guatrlarda, Graves hastalığından tedavi görmüş olanlarda vs.) kardiyovasküler sistemi koruma altına almadan, iyotlu ilaçlar verilmemelidir. İyotlu İVP boyaları bile tiroid fırtınasına neden olabilir(5).

Fırtınayı başlatan mekanizma veya mekanizmaların temel doğası henüz kesin olarak bilinmemektedir. Aylardır süregelmekte olan hipertiroidizmin, presipite eden ajanın etkisini izleyen ilk bir iki saat ve hatta daha da kısa bir süre içinde  dekompanze olmasının nedeni ne olabilir?

Tiroksin, yalnız tiroid tarafından salgılanan ve kan  dışındaki ekstraselüler sıvılarda yüksek yoğunluğa ulaşmayan bir hormondur. Kanda tiroksinin %99.7'si proteine  bağlıdır. Bu hormon fizyolojik olarak inaktif olmakla beraber, gerektiğinde hızla  kullanılabilmek için kanda depolanmıştır. Normal koşullarda kanda yoğunluğu %0.03'ü geçmeyen serbest tiroksin  günlük fizyolojik gereksinimler için  yeterlidir. Her ne kadar tiroid bezi yüksek miktarda  tiroksin barındırırsa da, tiroid fonksiyonunda oluşacak ani bir artışın kan tiroksin düzeyini tiroid fırtınasına yol açacak kadar artırması olanağı  azdır. Tiroksinin kana geçmesi enerji isteyen, moleküler  düzeyde  oldukca karmaşık, zaman alıcı bir süreçtir.

Genel bir kabule göre, plazmada  yoğunluğu kısa zaman içinde hızla artan tiroksinin kökeni, yine plazmadır. Her hangi bir nedenle bağlı tiroksinden serbest tiroksine ani bir geçiş olmaktadır. Tiroksin her serum proteninine aynı afinite ile tutunmaz. Bazıları ile  olan  bağlantısı oldukca zayıftır. Tiroid fırtınasını presipite eden nedenler, çesitli ve farklı mekanizmalarla, tiroksinin bağlı bulunduğu  moleküllerden ayrılmasını kolaylaştırmaktadırlar. Bakteriler tarafından salgılanan endotoksinler, diğer bakteri ürünleri, pulmoner embolizm sırasında açığa çıkan çesitli mediatörler ve diğerleri bu nedenler arasında sayılabilir.  Wartowsky'ye göre (6) tiroid fırtınasının nedeni,  serumda aniden ortaya çıkan ve  tiroid hormonunun proteinlere bağlı kalmasını bloke eden,  inhibitörlerdir!

2) Tiroid Fırtınasının Tedavisi:

Tiroid fırtınasında hasta son derece ciddi bir tehlike  ile karşı karşıyadır. Olguların çoğunda ölüm nedeni kardiyovasküler yetmezliktir. Tedaviyi laboratuvar sonuçları gelinceye kadar bile ertelemek hastanın kaybına neden olabilir. Tiroid fırtınasından kuşkulanılan her hastadan hemen kan alınıp, laboratuvara gönderilmeli ve tedaviye  başlanmalıdır.

Yüksek ateş, taşikardi ve aritmiler konjestif kalp yetmezliği belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olur. Bu belirtilerin aynı anda  teker teker tedavisi gerekir. Her ne kadar  antitiroid ilaçlara daha fazla zaman kaybetmeden başlamak gerekiyorsa da, hastalığın ilk dönemlerinde onlardan hiç bir umut beklenmemelidir.

Hastalara hemen intravenöz yüzde beşlik glukoz ve serum fizyolojik başlatmalı, mevcut dehidratasyon hızla düzeltilmelidir. Enfüzyona B vitamin kompleksini eklemeyi unutmamalıdır.

Aynı yolla hastalara her 6 saatte bir, 2mg deksametazon verilmelidir. Tiroid fırtınası içinde olan hastalarda adrenal reservelerinde olan azalma, tedaviye glukokortikoidleri eklemenin nedenlerinden biridir. Diğer ise, deksametazonun periferde T4'ün T3'e dönüşümünü bloke etmesidir.

Bu arada bir yandan hastanın ısısını soğuk battaniye, buz torbaları ve diğer yöntemlerle düşürmeye çalışırken, öte yandan santral termoregülatör merkezlerin etkinliğini azalmak için, intravenöz olarak her 4-6 saatte bir 25 mg klorpromazin ve 25-50 mg. meperidin verilmelidir. Hızla düşen ısı titremeye neden olabilir. Klorpromazin ve meperidinin dozu yalnız titremeyi önleyecek  düzeyde tutulmak üzere titre edilmelidir. Aşırı derecede ajite ve  psikotik hastalarda çok daha  yüksek (her altı saatte bir 100-200 mg)  intravenöz klorpormazin kullanılabilir.

Yüksek ateşini hızla  kaybeden hastalarda taşikardi ve konjestif kalp yetmezliği  belirtileri düzelmeye başlar. Vücut ısısını yetererince düşürmeden taşikardi ve konjestif kalp yetmezliğine yönelik  farmakolojik tedavi yöntemlerine  baş vurulmamalıdır. Isının düşmesine rağmen taşikardinin düzelmediği hastalarda (nabız dakikada 140'ın üzerinde ise)  propranolol denenebilir. Propranolol bir yandan kalp hızını yavaşlatırken, öte yandan periferde T4'ün T3'e dönüşümünü inhibe eder. Eğer hastanın durumu izin veriyorsa ağız yolu yeğlenmeli ve hastaya her 6 saatte bir 40 mg propranolol içirilmelidir. Hastanın durumu ağırsa, propranololü intravenöz olarak, her 5 dakikada bir "1 mg" olarak vermeli ve nabız 100 civarına düşünceye kadar, bu dozu tekrarlamalıdır. Nabzı bu düzeyde tutmak için hastalara intravenöz olarak her saat 5-10 mg propranolol verilebilir. Herhangi bir nedenle ameliyat edilmesi gereken hastada nabız 80'in altında tutulmalıdır. Ağır bir kriz geçirmekte olan hastalarda günlük propranolol dozu 300-400 mg'a ulaşabilir. Kronik akciğer hastalığı ve konjestif kalp yetmezliği  olanlarda ve yaşlılarda propranolol iyi tolere edilmeyebilir. Bu hastalar monitorda tutulmalıdır.

Propranolol kullanmanın kontraendike olduğu ya da kullanılmasının uygun olmadığı hastalarda, onun yerine, yarı ömrü çok kısa olan selektif beta bloke edici, esmolol HCL denenebilir. Bu ilacın dozunu hızla titre etmek ve hastanın yanıtına göre ayarlamak olanağı vardır. Ayrıca propranololun etkili olmadığı bazı olgularda Esmolol yararlı olabilmektedir(7).

Ateşli her hastada kan sayımı yapılıp, kan, idrar ve diğer ilgili kültürler alındıktan sonra, antibiyotik tedavisine başlanmalıdır. Bakteriyel enfeksiyonlar tiroid fırtınasını presipite eden faktörlerin başında gelir.

Durumu biraz düzelip, ağız yoluyla ilaç almaya başlayan hastalarda 200 mg PTU'yu,  2 mg dekzametazon ve 5 damla satüre iyot solüsyonu ile karıştırıp, aynı anda ağızdan vermelidir. Bu kombinasyon her 6 saatte bir tekrarlanmalıdır. İyot yerine gereğinde sodyum ipodat denenebilir. Röntgen kontrast ajanı olan bu kimyasal madde hem iyottan zengindir, hem de periferde T4'ün T3'e dönüşümünü bloke ettiği için tiroid fırtınasının tedavisinde oldukca yararlıdır.

Hastanın durumu düzelir düzelmez deksametazon  tedavisi durdurulmalıdır. İyot, 10 günden fazla kullanmamalıdır. PTU tedavisine süresiz devam edilebilir. Ancak giderek iyileşen hastada PTU  dozu azaltılmalıdır. Ağızdan ilaç alamayan hastalarda nazogastrik tüp konup, ilaçlar mideye enjekte edilebilir.  Nazogastrik tüp konamayacak kadar ajite hastalarda veya tüp kullanmanın pratik olmadığı diğer durumlarda, deksametazon ve iyot intravenöz olarak verilir. Suda erimediğinden, PTU'in yerini rektal metimazol alır. 40 mg. metimazol toz haline getirilip, fizyolojik suda eritilir ve her 6 saatte bir rektuma lavman olarak verilir. Bu yüksek doz, fırtına diner dinmez azaltılır. Bazı doktorlar metimazol yerine, suda erimemesine rağmen, 1000 mg. PTU'i rektal olarak kullanmayı yeğlerler.

Yukarda kısaca incelediğimiz  tedavi yöntemi ile tiroid fırtınasının şiddetini ilk gün içinde azaltmak, iki-üç gün içinde de kontrol altına almak olanağı vardır.

 

KAYNAKLAR-TİROİD FIRTINASI

1) Gavin, L. A.: Thyroid crises. Med. Clin. North Am. 75: 179-183, 1991.

2) Hoffenberg, R. : Thyroid emergencies. Clin. Endocrin. Metabolism. 9: 503, 1980.

3) Ingbar, S. H.: Thyrotoxic storm. NEJM. 275: 1252, 1966.

4) Cooper, D. S.: Antithyroid drugs. NEJM. 311: 1353, 1984.

5) Blattman, H, Reinhardt, M., Schumichen, C., and Moser, E.: Thyrotoxic crisis after exposure to iodine: A case with fatal outcome. Radiologe, 34: 487, 1994.

6) Wartofsky, L.: Use of sensitive TSH assay to determine thyroid hormone therapy and avoid osteoporosis. Annu Rev. Med. 42: 341, 1991.

7) Isley, W. L., Dahls, S., Gibbs, H.: Use of esmolol in managing a thyrotoxic patient needing emergency surgery, Am.J. Med. 89: 122, 1990.

HİPERTİROİDİZMİN TEDAVİSİ

HİPERTİROİDİZMİN TEDAVİSİ

Hipertiroidi tanısı alan her hasta  tedavi edilmelidir. İlaç, radyoaktif iyot ve cerrahi olmak üzere üç farklı tedavi yöntemi vardır. Eğer amaç hastayı ötiroidili yapmaksa, bu tedavi yöntemlerinden hiç biri yüzde yüz başarılı  değildir. Her üç yöntemde de hastaların önemli bir bölümü ya tam olarak iyileşmez, ya da hastalık zamanla tekrarlayarak  farklı bir tedavi yönteminin uygulanmasını  gerektirir. Bütün bunlara rağmen hipertiroidizmin tedavisi bazı temel kurallara uymakla oldukça etkili bir  şekilde başarılabilir.

Hipertiroidizm tedavisinde kullanılan ilaçların başında antitiroidler gelir. Diğer bazı ilaçlarsa, örneğin beta adrenerjik bloke ediciler ve potasyum iyodür, ya geçici olarak, ya da hastalığın bazı dönemlerinde yardımcı farmakolojik ajanlar olarak, antitiroid ilaçlara ve diğer tedavi yöntemlerine eklenir.

 A) Antitiroid İlaçlar

Hipertiroidizmin tedavisinde kullanılan üç antitiroid ilaç  vardır(1,2). Bunlar  Metimazol, karbimazol ve (PTU) propiltiourasil'dir.

Metimazol, karbimazol'ün aktif bir metaboliti olduğundan ve karbimazol'ün hemen tümü metimazola çevrildiginden, her iki ilacın günlük doz yayılımı ve etkinliği arasında fark yoktur. Bu ilaçlardan PTU ve karbimazol suda erimediğinden, intravenöz  olarak verilemez. Metimazolü ise, suda çözüldüğünden, lavman olarak kullanabilme olanağı vardır. Bu ilaçlar arasında mevcut bazı küçük ayrıntılar, hangisinin hangi hastada kullanılması gerektiğini dikte ettirir.

Metimazol beşli, PTU ise altılı  heterosiklik halkadan oluşmuştur. Bu ilaçlar etkilerini  tiroid hormonu sentezini durdurarak gösterirler. Bu etki oldukca kompleks olup,  ayrıntıları henüz tam olarak bilinmemektedir.

Antitiroid ilaçların etki mekanizmaları:

1) Tiroide giren iyodun maruz kaldığı ilk oksidasyonu önlerler. Bu etki zayıftır.

2) DİT/MİT oranının düşmesine neden olurlar. İyotdan fakirleşen veya iyotu etkili olarak kullanamayan  tiroid bezi DİT'ten çok, MİT sentez etmeye başlar, ve

3) İyodotirozinlerin birleşip, iyototironinleri  oluşturmasını önlerler.

Son etki diğer iki etkiden daha üstündür.

Bu ilaçların etkisi altında kalan tiroitde T4 ve T3 sentezi durur. İlginç olarak ne kadar yüksek dozda alınırsa alınsın iyot, antitiroid ilaçların etkisini inhibe edemez.

Antitiroid ilaçlar tiroitde önceden sentez edilmiş T4 ve T3 hormonlarını nötralize edemez. Dolayısıyla bu ilaçlar etkilerini ancak tiroid hormon depoları boşaldıktan sonra göstermeye başlayacaklardır. Ayrıca, bu ajanlar vücuda dışardan giren tiroid hormonunun etkisini de durduramazlar. Metimazolun periferik T4 metabolizmasına etkisi yoktur. PTU'nun ise, periferde T4'ün T3'e dönüşümünü bloke etme özelliği vardır.

Metimazol ve PTU bağırsaktan hızla ve tümüyle absorbe edilir. PTU'nun serum yarı ömrü bir, metimazol'ün ise beş saattir. Bu nedenle metimazol günde bir, PTU ise üç kere verilmelidir. PTU'nun yüzde  80'i, serum albüminine tutunur(3). Metimazol ise serumda  bir protein tutunmadan serbest olarak dolaşır (4).

PTU hücre zarını geçmekte zorluk çekerken, metimazol bu engeli kolaylıkla aşar, plasentayı hızla geçer ve anne sütünde konzantre olur. PTU'nun  hücre membranını geçiş yeteneği, metimazolden 10 kere daha azdır. PTU'nun daha geniş bir etki alanı olmasına rağmen, metimazol serum T4 ve T3 düzeylerinde daha çabuk düşmelere neden olmaktadır(5).

B) Pozoloji:  Metimazolün günlük doz yayılımı 10-30 mg arasında değişir. Bu doz bir kerede verilmelidir. PTU'nun günlük dozu ise üç kere 75-100 mg'dır.  Yüksek doz metimazol, hastalığın süresini kısaltır. Ama yüksek doz bazı yan etkilerde artmaya neden olabilir(6). (Tabloya bakınız).Hastalık iyileşme belirtileri gösterir göstermez metimazolun  dozunu azaltmalıdır. Bu aşamaya genellikle 4-6 hafta içinde ulaşılır. İdame dozu, metimazol için günde  5-10 mg,  PTU için ise, 50-100 mg arasında değişir.

Ciddi yan etki oranı aşağı yukarı yüzde 0.3'dür. Granülosit sayısının mililitrede 500'ün altına düştüğü durum olarak tanımlanan agranülositozis, 40 yaşını  geçenlerde daha sık görülür ve günde 30 mg'ın altında metimazol alanlarda daha seyrek olma  eğilimi gösterir. PTU için böyle bir eğilim söz konusu değildir. Her iki ilacı az dozda kullanarak bu yan etkiden tümüyle kurtulma olanağı yoktur.

Agranülositozisin ilk belirtileri ateş ve boğaz ağrısıdır. Bu semptomların geliştiği hastada ilaç hemen durdurulmalıdır. Agranülositozis hızla geliştiğinden, beyaz hücreleri rutin olarak sayıp bu önemli yan etkiyi önceden veya fazla zaman kaybetmeden  tanıma olanağı yoktur.  İlaç almayı durduran hastaların çogu 2-3 hafta içinde iyileşir. Bazıları ise, alınan her önleme ve antibiyotik tedavisine rağmen, yaşamlarını yitirirler. Agranülositozis, hepatitis, trombositopeni gibi  önemli, major yan etkileri gösteren hastalarda diğer  antitiroid  ilaçları da kullanma kontraendikasyonu vardır.  Bu hastalar  radyoaktif iyotla veya cerrahi yöntemlerle tedavi edilmelidir. Yan etkiler hafifse sorumlu ilaç durdurulur, yenisi başlatılır ve komplikasyon çoğu kere tekrarlamaz.

Tablo: Antitiroid ilaçların yan etkileri:

Önemli Yan Etkiler

    Ender olarak karşılaşılanlar:

             Agranülositozis
    Çok ender olanlar
             Hepatitis (özellikle PTU)
             Kolestatik sarılık (özellikle metimazol)
             Trombositopeni
             Aplastik anemi
             Lupusa benzer sendrom

Minor Yan Etkiler:

    Olağan Minor yan etkiler
             Kaşıntı
             Ürtiker
             Artralji
             Ateş

    Ender Minor yan etkiler
             Gastro-intestinal sorunlar
             Hipoglisemi (insülin otoantikorları nedeniyle)
             Tad bozuklukları


C) Antitiroid İlaç Tedavisi İle İlgili Stratejiler:

Hamile hipertiroidli hastaların tedavisinde PTU yeğlenir. Bu ilaç plasentayı çok az geçer ve sütteki oranı çok düşüktür. Ancak yine de fötusda guatra neden olabilir.  Hamile kadınlarda iyot kullanmamaya çalışmalıdır. Fötusda guatra neden olabilir.  Tiroid krizinin tedavisinde PTU, metimazola yeğlenmelidir. PTU'nun ayrıca periferde T4'ün T3'e çevrilmesini bloke etme niteliği vardır. Oftalmopati belirtisi gösteren Graves hastalığında antitiroid ilaçlara öncelik verilmelidir. Radyoaktif iyotun bu hastalarda göz belirtilerinin artmasından sorumlu olduğu ileri sürülmüştür(7). Bu ilginç durumu açıklamak için, radyasyona bağlı tiroid zedelenmesinin dolaşıma çesitli antijenlerin yayılmasına yol açtığı ve  bunlara karşı gelişen antikorların gözdeki antijenlerle tepkimeye girdiği hipotezi ileri sürülmüştür.

Diğer araştırıcılara göre ise Graves hastalığında tiroid bezindeki immün hücreler oftalmopatiye neden olan bazı immünoglobülinleri sentez  etmektedir. Ayrıca radyoaktif iyot tedavisine bağlı hipotiroidizmin subklinik oftalmopatiyi artırdığı ileri sürülmüştür. Bu konu oldukca tartışmalı olmakla beraber, göz belirtilerinin hipertiroidizme eşlik ettiği Graves hastalığında radyoaktif iyot kullanmamaya çalışmalı, antitiroid ilaçlar yeğlenmelidir. Bu durumda uygulanacak total tiroidektomi daha da iyi bir seçenek olabilir ve bazı hastalarda denenmelidir.

Subtotal tiroidektomi de, antikorların tümünü ortadan kaldırmadığından ve bir çoğunun dolaşıma kaçmasına neden olabileceğinden, bu gurup  hastalar için pek uygun olmayabilir.

Son yıllarda Japon araştırıcılar tarafından ortaya atılan metimazol-tiroksin kombinasyon  tedavisinin, hastalığın tekrarını 20 kere azalttığı ileri sürülmüştür(8). Bu durum endokrinolojistler arasında büyük bir ilgi uyandırmış, ancak İskoçya'da yapılan geniş bir araştırmada bulgular bu gözlemi desteklememiş, karbimazol'e eklenen tiroksinin, hastalığın akışını ve rekürensleri etkilemediği saptanmıştır.

Bu karşıt gözlemlerin anlamı nedir? Belki de Japon'larla İskoç'lar arasında mevcut genetik farklar sanıldığından daha önemlidir? Japon diyetinin iyotdan daha zengin olmasının Graves hastalığının etiyopatogenezine ve tedavisine nasıl bir etkisi olabilir?  Metimazola tiroksini eklemeden önce bu sorulara mantıklı bir yanıt bulma zorunluğu vardır. Bu ancak ilerde açıklığa kavuşacak bir konudur.

Antitiroid ilaçların serum antitiroid antikorlarını azalttığı(9) ve süpresör T lenfositlerinde artmaya neden olduğu ileri sürülmüştür(10). Bu gözlemlerin önemi henüz tam olarak değerlendirilememiştir.

D Cerrahi Tedavi  (11):

Son yıllarda rağbetten düşen tiroidektominin en önemli endikasyonlarının başında aşırı derecede büyük guatr gelir. Bu hastalarda tirotoksikoz,  radyoaktif İ-131'e direnç gösterebilir. Diğer tiroidektemi endikasyonları arasında şunlar vardır; Antitiroid ilaçlara allerjik hastalar, ilaç almak istemeyen hamile kadınlar, radyo aktif iyot tedavisini kabul etmeyenler.

Ameliyat deneyimli bir  cerrah tarafından yapılmalıdır. Komplikasyonları arasına, hipoparatiriodizm, reküren larengeal sinir zedelenmesi, enfeksiyonlar, boyun damarlarının zedelenmesi vardır. Subtotal tiroidektomilerden sonra hastalık tekrarlayabilir.

E) Radyoaktif İyot Tedavisi  (12):

Graves hastalığının tedavisinde antitiroid ilaçları yeğleyen Avrupa ülkeleri ve Japonya’dan farklı olarak,  Amerika'da en çok kullanılan yöntemdir. Temel olarak, emin ve güvenilir bir tedavi şeklidir. En önemli yan etkisi hipotiroidizmdir. Fertiliteyi etkilemez ve kansere yol açmaz. Hamilelikte ve emziren kadınlarda kontraendikedir. Gebelik testi yapmadan genç kadınları bu yöntemle tedavi etmemelidir. Hastadan tedaviyi izleyen ilk 6 ay içinde hamile kalmaması istenmelidir. Yaşlılara radyoaktif iyot vermeden önce, bir süre antitiroid ilaçlarla tedavi edip, tiroid hormon deposunu azaltmaya çalışmalıdır.  Bazı yaşlı hastalarda, ilaç tedavisini bir kaç ay sürdürmek gerekebilir. İ-131 arada bir radyasyon tiroiditine yol açıp, yüksek doz tiroid hormonunun dolaşıma kaçmasına ve hipertiroidizmin ekzaserbasyonuna  neden olabilir. Retrosternal guatrlı bazı hastalarda bu tiroidit, tiroid bezini daha da büyüterek, hava yollarının obstrüsüyonuna neden olabilir. Yaşlılar, özellikle kalp sorunları olanlar, tiroiditin neden olduğu komplikasyonları iyi tolere edemeyebilir.

Bu tedavi yöntemi, aşırı iyot alımından dolayı tiroid radyoaktif iyot uptake’inin düştüğü hastalarda kullanılmamalıdır.

Radyoaktif iyot tedavisine başlamadan 3-4 gün önce, hastadan antitiroid ilaçları kesmesi istenmelidir.

I131 tedavisinin çeşitli metodları vardır. En çok uygulanan bir yöntemde hastaya, tiroid dokusunun her gramı için 80 mCi I131 verilir. Hastalar genel olarak, 4-5 hafta sonra iyileşmeye başlar ve yüzde 60’ından fazlası 8 hafta sonra ötiroidili olur. Tek doz I131 tedavisi, hastaların yüzde 80’ini tedavi etmeye yeter. Geride kalan yüzde yirmi için, 6 ay sonra aynı doz tekrarlanabilir.  I131 tedavisinin beşinci gününden başlamak üzere, hastalara antitiroid ilaçlar verilebilir. Bu yöntemin iyileşmeyi hızlandığına inanılmaktadır.

Radyoaktif iyot tedavisini izleyen ilk yıl içinde, hastaların yüzde ellisinden fazlasında hipotiroidizm belirtileri gelişir. Diğerlerinde ise, bu olağan komplikasyon yıllar sonra ortaya çıkar.

Oftalmopatili hastaların tedavisinde radyoaktif iyot kullanılacaksa, hastalara ameliyattan iki hafta önce başlamak, ve 4 hafta sonrasına kadar devam etmek üzere, prednizon verilmelidir. Bu durumda kullanılan prednizonun oftalmopatinin kötüleşmesini önledigine inanılmaktadır.

F) Alternatif tedavi yöntemleri:

Yukarda incelediğimiz yöntemler, tirotoksikoz tedavisinin temelini oluşturur. Arada bir bu tedavilere olumlu yanıt vermeyen, ya da, bu tedavilerin kontraendike olduğu hastalarla karşılaşılır. Örneğin hasta hamile olabilir, yüksek doz iyota maruz kalmış olabilir, diğer tıbbi sorunlardan dolayı ameliyat edilemeyebilir. Böyle olgularda, T4’ün T3’e çevrilmesini inhibe eden bir ajan olan ve oral kolesistografik araştırmalarda kullanılan, iopanoik asit veya sodyum iopodat, günde bir gramı aşmamak üzere, denenebilir. Bu ajanlardan ayrıca iyot açığa çıktığından, T4 düzeyi de düşme eğilimi gösterir. Ancak, bu  bileşiğin neden olduğu antitiroid etki kısa ömürlü olup, 3 aydan fazla sürmez.

Perklorat iyonu (ClO4), tirotosikozun tedavisinde yeri olan diğer bir alternatif kimyasal maddedir. Hastaya bu iyonu içeren potasyum  perklorat (KClO4) verilir. Dozu günde bir gramın üstüne çıkarmamalıdır. Yan etkileri arasında mide ülserleri ve aplastik anemi vardır.

Potasyum perklorat ayrıca Jod-Basedow denen, yüksek doz iyota bağlı hipertiroidizmin, örneğin, amiodaronun neden olduğu hipertiroidizmin,  tedavisinde de kullanılabilir.

Potasyum perklorat tedavisi yalnız kısa bir süre için denenmeli ve bu arada hasta yakından izlenmelidir.   

G) Dermopatinin Tedavisi:

Çoğu kere dermopati tedaviyi gerektirmez. Kaşıntılı ilerlemiş ve kronikleşmiş lezyonlarda kortikosteroidli kremler kullanılabilir.

H) Oftalmopatinin Tedavisi:

Graves hastalığında karşılaşılan oftalmopatiler genel olarak benign bir seyir izleme eğilimi gösterirler. Hastaların yalnız küçük bir bölümünde hastalık ciddi ve fulminan bir seyir alır. Ağır bir oftalmopati geçirmekte olan hastaların tedavisi tıbbın çeşitli dallarının işbirliği yapmasını gerektirir. Hastayı endokrinolojist, oftalmolojist, kulak-burun-boğazcı, radyoterapist ve plastik cerrah görme zorunda kalabilir.

En olağan bir semptom olan göz kuruluğu yapay göz yaşları ile tedavi edilir. Hastadan güneş gözlüğünü sürekli olarak kullanması istenir. Sempatolitik ilaçların ve beta bloke edicilerin göz belirtilerinin tedavisinde yeri ve yararı yoktur. Çift görmenin tedavisinde mercekler kullanılır. Periorbital ve konjunktival ödemin tedavisi yüksek yastıkta uyumayı ve diüretik  kullanmayı gerektirebilir.

Kortikosteroidlerin oftalmopatilerin tedavisinde önemli bir yeri vardır(13,14). Bu ilaçlar hem ödemi hem de retrobulbar infiltrasyonu azaltırlar. Ekzoftalmos aşırı ise hastaya verilen prednizon dozu yüksek tutulmalı, günde 100-125 mg'a kadar çıkmaktan çekinmemelidir. Ancak bu başlangıç dozunu ilk olanakta azaltıp, oftalmopatiyi kontrol eden en düşük dozu saptamaya çalışmalıdır. Kortikosteroidlerin sistemik etkilerinden kaçınmak için bazı araştırıcılar, düş güçlerini kullanıp, uzun etkili steriodleri subkunjuktivaya veya retrobulbar dokulara enjekte etmeyi denemişlerdir. Bu hastalarda enflamasyon ve ödemde azalma olmuş, ancak, ekzoftalmos ve göz kası disfonksiyonu bu yöntemden yararlanmamıştır(15,16). Aynı şekilde, immünosüpresif ilaçlar da, ödem ve enflamasyonu düzeltmekte, ancak ekzoftalmosun tedavisinde etkisiz kalmaktadır(17,18).

Tehlikeli bir tedavi yöntemi olan radyasyonun bu konuda oldukca etkili olduğu ileri sürülmüştür(13). Ancak bu konuda her uzman aynı iyimserliği paylaşmamaktadır. Radyoterapi aşırı olgularda ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılmalıdır. Bu amaçla verilen radyasyonun dozu 2000 rad'ı geçmemeli ve bu doz 2 haftalık bir süre  içinde, 10 fraksiyona bölünerek verilmelidir.

Cerrahi müdahale, oftalmopati tedavi yöntemlerinin son basamağını oluşturur ve enkikasyonları şunlardır. 1) ağır ekzoftalmos, kornea ülserleri, 2) optik sinir disfonksiyonu, 3) ağır diplopi, 4) oftalmopatinin stabilize olup, kozmetik görüntünün çok kötü olduğu durumlar.

Çesitli cerrahi dekompresyon yöntemleri geliştirilmiştir. Transfrontal ve transantral müdahaleler bunların en başarılı olanlarıdır.

İ) Tirotoksikozun tedavisi ile ilgili bazı yorumlar:

Bu konudaki en son yayınlardan birine göre(19), hipertiroidizmin radyoaktif iyodla tedavisini izleyen 9 yıl içinde mortalitenin arttığı ileri sürülmüştür. Ölüm oranının ilk bir yıl içinde daha yoğun olduğu, giderek azalarak 9 yıl sonra genel populasyondaki düzeye indiği dikkati çekmiştir. Bu ölümlerin çoğu kalp ve dolaşımla ilgili nedenlere ve endokrin ve metabolik etkenlere bağlanmıştır. Özellikle hipertansif ve  romatizmal kalp hastalıkları, atrial fibrilasyon tarafından ekzaserbe edilerek artmakta, serebrovasküler yetmezlikler beyinde kanamalar ve enfarktüslere neden olmaktadır.  Ölümlerin çoğu 50 yaşın üstündeki hastaları tutmaktadır. Bu hastalarda kalça kırıkları da önemli boyutlara ulaşmış olup, ölümlerin bir çoğundan sorumludur. İlginç olarak işemik kalp hastalıkları anlamlı ölçüde artmamıştır.

Bu gözlemler ve diğerleri (20) Graves hastalığının tedavisini izleyen ilk 5-10 yıl içinde, hastaların çok yakından izlenmeleri ve kalp ve dolaşımla ilgili önlemlerin zamanında ve etkili olarak alınması gerektiğini göstermektedir. Hipertansiyon ve atrial fibrilasyon daha agresif olarak tedavi edilmeli ve koagulopatilerin oluşmasına asla izin verilmemelidir. Hipertansiyonun tedavisinde beta bloke ediciler yeğlenmelidir. Kadın hastalara östrojen ve kalsyum vermekten çekinmemelidir. Östrojenin bir yandan osteoporozu önlerken, öte yandan kalbi koruduğuna inanılmaktadır.

Graves hastalığının tedavisinde total tiroidektomi belki de en uygun tedavi yöntemidir ve özellikle göz belirtileri olan hastalarda, eğer herhangi bir kontraendikasyon yoksa, diğer tedavi yöntemlerine yeğlenmelidir.  Bu yöntem, eski bir kavram olmasına rağmen, henüz yeterince incelenmemiştir ve cerrahlar için iyi bir araştırma konusu olabilir.


KAYNAKLAR-HİPERTİROİDİZMİN TEDAVİSİ

1) Cooper, D. S.: Antithyroid drugs. NEJM. 311: 1353, 1984.

2)  Franklyn, J. A. Drug therapy: The management of hyperthyroidism. NEJM. 330: 1731, 1994.

3) Cooper, D. S., Saxe, D. C., et al.: Studies of propylthiouracil using a newly developed radioimmunoassay. J. Clin. Endocrinol. Met. 52: 204, 1981.

4) Cooper D. S., Bode, H. H., et al.: Methimazole pharmacology in men: Studies using a newly developed radioimmunoassay for methimazole. J. Clin. Endocrin. Metab. 58: 473, 1984.

5) Okamuro, K., Ikenoue, H. et al.: Reevaluation of the effects of methylmercapomidazole and propylthiouracil in patients şith Graves   hyperthyroidism. J. Clin. Endocrin. Met. 65: 719, 1987.

6) Reinwein, D., Benker, G. Lazarus, J. H., Aleçander, Ş. D.: A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves disease therapy, J. Clin. Endo. Met. 76: 1516, 1993.

7) Tallstedt, L, Lundell, G, et al.: Occurrence of ophthalmopathy after treatment of Graves hyperthyroidism, NEJM, 326: 1733, 1992.

8) Hashizume, K., Ichikaşa, K., et al.: Administration of thyroxine in treated Graves' disease: effects on the level of antibodies to thyroid stimulating hormone receptors and on the risk of recurrence of hyperthyroidism. NEJM, 324: 947, 1991.

9) McGregor, A. M., Petersen, M. M. et al.: Carbimazole and the autoimmune response in Graves' disease. NEJM, 303: 302, 1980.

10) Ludgate, M. E., McGregor, A. M., et al.: Analysis of T cell subsets in Graves' disease. Alterations associated şith carbimazole. Br. Med. J. 288-526, 1984.

11) Patwardhan, N. A., Moroni, M., Rao, S., Rossi, S., and Braverman, L. E.: Surgery still has  a role in Graves' hyperthyroidism. Surgery, 114: 1108, 1993.

12) Henneman, G., Krenning, E. P., Sankaranarayanan, K.: Place of radioactive iodine in treatment of thyrotoxicosis. Lancet, 325: 1369, 1986.

13) Kriss, J. P., McDougall, I. R., and Donaldson, S. S.: Graves' ophthalmopathy. In Krieger, D. T., and Bordin, C.Ş. (eds) : Therapy in Endocrinology. Philadelphia, Brian C. Decker, 1983.

14) Sergott, R. C., Felberg, N.T., et al.: Graves' ophtalmopathy-immunologic parameters related to corticosteroid therapy. Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 20: 173-175, 1981.

15) Garber, M. I.: Methylprednisolone in the treatment of exophtalmos. Lancet, 1: 958, 1966.

16) Gebertt, S.: Depot-methylprednisolone for subconjunctival and retrobulbar injections. Lancet, 2: 344, 1961.

17) Wall, J. R., Strakosch, C.R., et al.: Thyroid binding antibodies and other immunologic abnormalities in patients şith Graves' ophthalmopathy: Effect of treatment şith cyclophosphamide. Clin. Endocrin. 10: 79, 1979.

18) Weetman, A. P., Ludgate, M,. et al.: Cyclosporin improves Graves' ophthalmopathy. Lancet, 2: 486-1983.

19) Franklyn, JA., Masonneuve, P., Sheppard, MC., Betteridge, J., Boyle, P.: Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. NEJM. 339: 712.

20) Hall, P., Lundell, G., Holm, LE. Mortality in patients treated for hyyperthroidism with iodine 131. Acta endorionol (Copenh) 128: 230, 1993.

TİROTOKSİKOZ VE HİPERTİROİDİZMİN TANISI

TİROTOKSİKOZ VE HİPERTİROİDİZMİN  TANISI

Tipik klinik bulguları içeren  Graves hastalığını tanımada zorluk çekilmez. Ancak her hasta hipertiroidizmin klasik belirtilerini göstermez. En tipik hastada bile  bazı  testler yaparak hastalığın doğası araştırılmalıdır. İlk uygulanacak test serum serbest T4'üdür. Daha önce de değindiğimiz gibi, bu test hem pahalı hem de her laboratuvarda başarılamayacak kadar karmaşık olduğundan, serum serbest  T4 düzeyini endirekt olarak ölçen testlere baş vurulabilir. RT3U ve FT4İ, bu testlerin başında gelir. FT4 indeksi yüksekse hastada hipertiroidizm var demektir. Bu indeks normalse veya sınırdaysa ve ayrıcı tanı hipertiroidizmi içeriyorsa, serum T3 yoğunluğuna bakılır. Yüksek serum T3 düzeyi, ender olarak karşılaşılan T3 tirotoksikozunun söz konusu olduğunu gösterir. İyot yetmezliğinin endemik olduğu yörelerde ve tiroidi önceden zedelenmiş hastalarda, T3-toksikozuna daha sık rastlanır. Daha önce radyoaktif iyotla tedavi edilmiş, ancak yeterince yüksek doz verilmemiş hastalarda tekrarlayan Graves hastalığı nodüler olma eğilimi gösterir ve bazı hastalarda bu nodüller T4 yerine, T3 salgılayabilir.

Serum T3 düzeyinin normal olduğu hastalarda, hala hipertiroidizm kuşkusu varsa, durum giderek karışıyor demektir. Bu dönemde, ilginç olarak,  Graves hastalığı ayrıcı tanıdan çıkmadığı gibi, ender olarak karşılaşılan diğer bazı hastalıklar da ayrıcı tanı kapsamına girmişlerdir. Graves hastalığının ilk dönemlerinde, hastalık hafif bir seyir izliyorsa veya hastada başka bir hipertiroidizm nedeni varsa, o ana kadar yapılan testlerin tümü normalin üst sınırında kalabilir. Bu durumdaki hastada T4-T3 dönüşümünde bir bozukluk olup olmadığı araştırılmalıdır. Bazı ilaçlar ve çeşitli tiroid dışı hastalıklar bu normal dönüşümü etkileyip, hipertiroksinemiye neden olabilirler. Bu geçici bir fenomendir ve tedaviyi gerektirmez.

TRH stimülasyon testi bu hastaların tanısına açıklık getirebilir. Hastaya TRH enjekte etmeden önce serum bazal TSH düzeyi saptanır.  Hastaya intravenöz olarak 500 mikro gram sentetik TRH enjekte edilir ve TSH yanıtına bakılır. Normalde yarım saat içinde serum TSH düzeyi yükselmelidir. TSH'nın yükselmesi hastada kesin olarak hipertiroidizmin olmadığını gösterir. İlginç olarak TSH'nın yeterince artmadığı yaşlı hastalarda, hipertiroidizm hala ayrıcı tanı içinde kalmakta devam eder. Bunu temel nedeni, TRH'ya  olan TSH yanıtının ilerleyen yaşla birlikte giderek azalmasıdır.

TSH salgılayan hipofiz tümörlerinde ve hipofizin T4'e olan duyarlığının bozuk olduğu hastalarda, serum T4 ve TSH düzeyleri birlikte yükselme eğilimi gösterir. Bazı hastalarda tiroid hormonuna bir direnç vardır. Ailesel olan bu direncin nedeni hücre zarında veya nükleer reseptör düzeyinde oluşmuş bir bozukluktur (1,2).

TRH enfüzyonuna rağmen TSH salgılanmasında artma olmazsa, hipertiroidizmin veya otonomik tiroid fonksiyonu söz konusudur.

Ultra duyarlı TSH testi, hipertiroidizmi tanımada olduğu kadar hastalığın seyrini izlemede de önemlidir. Bu test en azından bazı durumlarda TRH enfüzyon testinin yerini almıştır. Oldukca pahalı olan TRH enfüzyon testi, yaşlılarda aritmilere ve hipertansif krizlere yol açabilir.  Üçüncü kuşak TSH testlerinin duyarlığı son derece yüksektir. Serum TSH düzeyi 0.1 mikro gramın altına inen hastalarda tirotoksikozis düşünülmelidir.

Radyoaktif iyot testi tiroid fonksiyonunu direkt olarak ölçmesine rağmen, duyarlığı az olduğundan, normal koşullar altında, hipertiroidizmin tanısında ilk test olarak kullanılmamalıdır. Diğer testler Graves hastalığı tanısını desteklemekle beraber, o tanıya ulaşmaya yardım etmiyorsa  ve diğer hastalıkların varlığından kuşkulanılıyorsa, radyoaktif iyot testi denenebilir. Tiroiditlerde ve tiroid dışı tirotoksikozlarda  sonuç düşük, Graves hastalığında ise yüksektir.

Tiroidi görüntülemenin soliter veya multi nodüler toksik adenomların tanısında önemli bir yeri vardır. Bu hastalıklarda scan sıcak nodüllerin varlığını gösterir. Bezin parankimasına serpiştirilmiş parçalı görüntü ise kronik lenfositik tiroiditi düşündürmelidir.

Serum antitiroid antikorlarının titrajına bakarak hipertiroidizm tanısına ulaşmak olanağı yoktur. Çesitli hastalıkların seyri sırasında ve normalde bu antikorlara rastlanabilir. Ayrıca bu antikorları ölçen immünolojik testlerin yorumunu yapmak son derece güçtür. Buna rağmen, bazı oftalmopatilerde, özellikle ünilateral olanlarında, TSİ ve TBİİ titrajlarını saptamak, ayrıcı tanıya ışık tutacağından, denenebilir.

 

KAYNAKLAR-TİROTOKSİKOZ VE HİPERTİROİDİZMİN  TANISI

1) Maxon, H. R., Burman, K. D., et al.: Familial elevations of total and free thyroxine in healthy, euthyroid subjects without detectable binding protein abnormalities. Acta Endocrin. 100: 224, 1982.

2) Wortzman, J., Premachandra, B. N., et al.: Familial resistance to thyroid hormone associated with decreased transport across the plasma membrane. Ann. Intern. Med. 98: 904, 1983.

TİROTOKSİKOZUN KLİNİK BELİRTİLERİ VE DOKU VE ORGANLARA OLAN ETKİLERİ

TİROTOKSİKOZUN KLİNİK BELİRTİLERİ VE DOKU VE ORGANLARA OLAN ETKİLERİ

Tirotoksikozda karşılaşılan belirti ve işaretlerin hepsi her hastada gelişmez. Hastaların yaşı, cinsiyeti ve çesitli diğer faktörler araya girer ve sonunda ortaya çıkan klinik tablo, tipik olarak tanımlanandan çok farklı bir görünüş alabilir. Premenopozdaki kadınlar oligomenore ve amenoreden yakınabilirler. İleri yaşlarda anjina pektoris ortaya çıkabilir ve kalp yetmezliği gelişebilir. Yaşlıları tutan apatetik tirotoksikozda(1) yalnız bir-iki semptom görülür ve klinik belirtilere hiperaktivite ve metabolik etkinlikte olan artmadan çok, yavaşlama, bunama ve miyopati belirtileri hakimdir. Hastalığın tipik belirtilerini içermeyen, hastalığın başlangıç döneminde olan, ve hipertiroidizm belirtileri göstermeyen hastalarda, Graves hastalığını tanımak olanaksız  denecek kadar zordur. 

Tirotoksikozun  çesitli organ sistemlerine olan etkisi:

Diğer hormonlara göre çok daha yaygın etkilere sahip olan tiroksinin fazlalığı hemen  her  major organ sisteminin homeostazında oldukca önemli boyutlara ulaşabilen bozukluklara yol açabilir. Onların çoğu yaşamın kalitesinde düşmelere neden olurken, bir kaçı hastayı ölüme sürükleyebilir. Tiroid fırtınası bunlardan biridir. Aşağıda kısaca çesitli sistemlerin tirotoksikozdan nasıl etkilendiklerini inceleyeceğiz.

1) Tirotoksikozda metabolizma:

Hipermetabolizma tirotoksikozun en önemli belirtisidir. Ağır hastalığına rağmen iştahı giderek açılan hasta, artan metabolik gereksinimini tatmin edecek günlük kaloriyi alamaz ve kilo vermeye başlar(2). Her ne kadar bu kaybın çoğu yağ dokusu ise de, bazı hastalar, özellikle erkekler, kas kaybına da uğrarlar(3). Doktora ulaştığı zaman hasta  ağırlığının ortalama yüzde 20'sini kaybetmiştir.

Tiroksinin en ilginç özelliklerinin başında birbirlerine tümüyle karşıt fizyolojik etkinlikler gösterebilmesi gelir. Bu hormon bir yandan  protein sentezini hızlandırırken, öte yandan onun katabolizmasını artırır(4), glukoz absorbsiyonunu ve sentezini çabuklastırırken, yakımını kolaylaştırır. Hem kolesterol ve trigliseridlerin sentezini uyarır, hem onların klerensini artırır(5). Hipertiroksinemi durumlarında genel olarak katabolik, yıkıcı, tüketici etkiler, anabolik, yapıcı ve destekleyici etkilerden daha üstündür. Hastalarda negatif nitrojen dengesi gelişir ve  normal trigliserid ve kolesterol düzeylerinde düşmeler görülür. Hastaların üçte birinde, serum glukoz düzeyinin normal olmasına rağmen, glukoz tolerans testlerinde, absorbsiyonda olan artmadan dolayı, bozuklular gelişir.(6). Diyabetli hastalarda gelişen hipertiroidizm, insüline olan gereksinimi artırır (7).

2) Tirotoksikoz ve endokrin sistem:

Hipertiroidizmli hastalarda kortizol'ün yarı ömrü kısalır(8). Her ne kadar serum kortizol düzeyinde önemli bir değişiklik olmazsa da, bu düzeyi korumakla yükümlü diğer endokrin sistemlerde, kortizonun kandan hızla çekilmesi ile ilgili yeni dengeye uyumu sağlamak için, bazı değişiklikler gelişir. ACTH  ve adrenal kortizol sekresyonu artar.

Tirotoksikozis, hipofiz hormonlarının çoğunun metabolizmasını değiştirirse de, bu etki hipotiroidizmde karşılaşılan hipofiz bozukluklarından daha azdır. Tirotoksikozlu çocuların daha hızlı büyüdüğü saptanmıştır(9). Bu uzama büyüme hormonunda  olan hipersekresyona bağlanmıştır(10). Ancak bu arada kemiklerin yaşlanması da hızlandığından, tedavi edilen çocuklarin boyu, normalde ulaşacakları boydan daha uzun olmayabilir. Prolaktin sekresyonu tirotoksikozdan önemli ölçüde etkilenmez. Tirotoksikozda serum prolaktin düzeyinde düşmeler(11) saptanmışsa da, bunun klinik olarak önemli olmadığına inanılmaktadır.

Tirotoksikozda, kadınlarda  artan seks hormonlarını bağlayan globülin'e paralel olarak(12), metabolik klerensleri azalan serum estradiol ve estron düzeylerinde artmalar olur(13). Ancak bu hormonların serbest serum düzeyleri  normalin altına iner. Aynı şey erkeklerde serum total testosteronu için de söz konusudur(14). Her ne kadar erkeklerde serbest testosteron düzeyi normal sınırlar içinde kalma eğilimi gösterirse de, androjenin östrojene olan ekstragonadal dönüşümü hızlanır, total serbest estradiol düzeyi artar ve hastalarda  libido azalması, jinekomasti, sterilite ve empotans gelişebilir(15).

Klinik olarak hipertiroidizmli hastalar  aşırı sempatik sistem belirtileri gösterirlerse de, kanda bu gözlemi destekleyecek bulgulara rastlanmayabilir.  Katekolamin ve dopamin beta hidroksilaze düzeylerinde  klinik gözlemlere uygun bir artma yerine, azalma  dikkati çeker! Bu çelişkiyi bazı araştırıcılar adrenerjik reseptör aşağı regülasyonuna ve hücre içi etkinliklerde olan değişikliklere bağlamaktadırlar(16).

Graves hastalığında osteopeni ve osteoporoz gelişebilir(17). Postmenopozal kadınlarda vertebra kırıkları oluşabilir. Bundan tiroid hormonunun kemiklere olan direkt etkisi sorumludur. Burada da, diğer dokularda olduğu gibi, tiroid hormonu hem osteoblastları, hem de osteoklastları uyarır. Ancak osteoklastların uyarılmasına bağlı kemik yıkımı daha üstündür(18) ve ortaya çıkan hiperkalsemi, serum  paratiroid hormonu ve 1,25 dihidroksi kolekalsiferol düzeylerinin düşmesine neden olur. Gayta ve idrarla kalsyum atımı artar(19).  Serum düzeyi düşen 1,25 dihidroksi kolekalsiferol bağırsaktan yeterince kalsyum absorbe edilememesinin temel nedenidir. Böylece  ortaya çıkan negatif kalsyum dengesi kısa bir süre içinde osteopeniye ve daha sonra osteoporoza yol açabilir.

3) Tirotoksikozda deri:

Hipertiroidizmli hastaların derisi yumuşak, kadifemsi bir yapı kazanmıştır. Saçlar ince, zarif, yumuşak bir nitelik alırsa da, hastalar arada bir alopesiye yenik düşebilirler. Hasta günün her saatinde normalin üstünde terler ve tipik olarak en küçük bir anksiyete ve efortta bile daha da çok terlemeye başlar. Bazı hastalarda lokalize hiperpigmentasyon-ki ilk defa 1900 yılında bildirilmiştir(20) veya vitiligo (21) gelişebilir. 

4)Tirotoksikozda bağ dokusu:

Konnektif dokunun normal öğelerini şöyle sıralayabiliriz; Fibroblastlar ve bunlarla ilgili hücreler, örneğin yağ hücreleri, kondrositler vs, ara dokuyu dolduran makromoleküller, örneğin, kollajen, fibronektin, laminin, glukozaminoglukonlar, proteoglukonlar ve diğerleri.

Hipertiroidizmin en tipik deri belirtisini lokalize pretibial miksödem oluşturur. Hemen her zaman oftalmopatiyle birlikte görülürse de, tek başına da gelişebilir ve hatta Haşimoto tiroiditine bile eşlik edebilir(22).  Mukopolisakkaridlerden zengin bir sıvının birikmesi ile nitelikli olan bu ödeme, tibia dışında, ön kol ve el parmaklarının ekstensör yüzlerinde de  rastlanabilir. Miksödem teriminin kullanılmasına rağmen, hipotiroidizmle ilgisi yoktur(22). Normal deriden kesin bir sınırla ayrılan pretibial miksödem, portakal kabuğu gibi bir görünümü olan, dışa doğru gelişen, çesitli büyüklüklerde, hiperpigmante ve prüritik  lezyonlardan oluşmuştur. Bazen bu lezyonlar bir araya gelip, geniş plaklara dönüşebilir. Etiyolojileri hakkında hemen hiç bir şey bilinmemektedir.

Bazı hastalarda deri belirtilerine tiroid akropaki (akro=uç, paki=kalınlaşma) denen ve hipertrofik pulmoner osteoartropatiden farklı, el ve ayak parmaklarının çomaklaşması ile karakterli bir durum eşlik edebilir. Akropaki, otoimmün tiroiditin en az karşılaşılan bir gösterisidir. Hemen her olguda oftalmopati ve lolakize miksödemle birlikte olma eğilimi gösterir. Ancak istisnalar vardır(23). Çoğu kere ağrısızdır. Aşırı akropakilerde ağrı olabilir. Radyolojide, parmaklarda yumuşak doku şişmesi ve subperiostal yeni kemik proliferasyon dikkati çeker. Bunun patolojisi ve tedavisi yeterince bilinmemektedir.

Deri fibroblastlarının, tiroid hormonuna, orbital fibroblastlardan daha duyarlı olduğuna inanılmaktadır(24). Bu  niteliği diğer ajanlara karşı da gösteren fibroblastların, bulundukları yöreye özelleşmiş hücreler olduğu söylenebilir. Tiroksine fazla duyarlı olmayan orbita fibroblastları, prostaglandin E2’ye aşırı bir reaksiyon göstermektedirler(25). Tiroid hormonunun fibroblast metabolizması üzerine çesitli etkileri vardır.

Onikolizis denen ve tırnakların, tırnak yatağından ayrılması ile nitelikli durum da, tirotoksikozun seyri sırasında karşılaşılan ender bozukluklardandır. Onikolizis, antitiroid tedaviye olumlu bir yanıt vererek hızla düzelir.

Aşırı salgılanan tiroid hormonunun, iyileşen yaralarda gerilme direncini düşürdüğü saptanmıştır(26). İlginç olarak,T4'ü daha düşük olan hastlarda yara iyileşmesi hızlanmaktadır(27).  

5) Tirotoksikozda göz belirtileri:

İnfiltratif ekzoftalmos ve göz kapağı retraksiyonu, göz kapağı tembelliği ile birlikte, Graves hastalığının tipik belirtilerindendir ve hemen her hastada gelişir. Her ne kadar ekzoftalmos'un geniş bir ayırıcı tanısı varsa da, Graves hastalığı ve Haşitoksikozis dışındaki diğer "tirotoksikozlarda" ekzoftalmosa rastlanmaz. Yalnız göz kapağı retraksiyonu ve tembelliği (lid lag) görülür. Bunun nedeni, ekzoftalmosun immünolojik nedenlere, diğer göz belirtilerinin ise tiroid hormonu çokluğuna bağlı olarak, gelişmesidir.  

 

Tablo: Ekzoftalmos Nedenleri:

A) Endokrin hastalıklar:
          Graves hastalığı,
          Haşitoksikozis

B) Orbita tümörleri ve çesitli inflamasyonları

          Primer,
          Metastatik
          Kistler, bening tümörler
          Sarkoidozis,
          Wegener Granülomatozu
          Psödötümörler
          Eozinofilik granüloma

C) Enfeksiyonlar: Bakteri-mantar-parasit vs.

D) Nöromüsküler hastalıklar: Miyotonia konjenita, miyastania gravis.

Aşırı tiroid hormonu tarafından normalin üstünde uyarılan sempatik sistem tarafından denetlenen üst göz kapağındaki Müller kası kontraksiyona uğrayarak, kapağın retraksiyonuna neden olur. Bu retraksiyondan dolayı, üst göz kapağı ile limbus aradında normalde görülmeyen beyaz sklera şeridi görülür hale gelir. Göz kırpmaları da azalan hastalar yukarı doğru bakarken alınları kırışmaz. Bu durumların ekzoftalmos ile hiç bir ilişkisi yoktur! Hipertiroidizmde ve tirotoksikozla ilgili diğer durumlarda görülür. Bu nedenle yalnız göz belirtilerine bakarak tiroid hastalığı tanısına ulaşmak olanaksızdır.                                  

Ekzoftalmos dışındaki göz belirtileri anti adrenerjik ilaçlara olumlu bir  yanıt verir ve tirotoksikozun düzelmesi ile birlikte kaybolur. Bunlara topluca spastik oftalmopatiler de denir.

Mekanik bir oftalmopati olan ekzoftalmos ise çok değişik  bir seyir izler. Hastalarda kemozis, konjunktivitis, periorbital ödem, kornea ülserasyonları, optik nörit ve hatta sonunda optik atrofi gelişebilir. Hızla ilerleyen ağır ekzoftalmos için malign ekzoftalmos terimi kullanılır.               

Graves oftalmopatisinin nedeni henüz bilinmemektedir. Tiroid ve retro-orbital dokuların paylaştığı bir hedef antijenden kuşkulanılmaktadır. Graves hastalığında TSH reseptörünün antijen olarak davrandığı ve buna karşı antikorların geliştiği bilinmektedir. İlginç olarak TSH reseptör proteninin benzeri antijenlere retrobulbar fibroblastlarda, kaslarda ve yağ dokusunda  rastlanmıştır(28,29,30). Bu gözlemlerin ışığında şöyle bir senaryo ileri sürülmüştür(31):                                  

Graves hastalığında, dolaşımdaki T hücreleri, tiroid folikül hücrelerinin taşıdığı bir antijene (örnegin, TSH reseptör proteinine) karşı saldırıya geçmektedir. Duyarlılık kazanan diğer  T lenfositleri de, orbitaya infiltre olup(32), bu antijenlerin benzeri olan, fibroblast, kas ve yağ dokusu kökenli, bazı  retro-orbital antijenlerle reaksiyona girmektedir.  Bu reaksiyonların doğal bir ürünü olarak, bazı sitokinler (örneğin, interferonlar ve tümör nekroz faktörü vs) açığa çıkıp, doku içine sızmaktadır. Bu sitokinlere retrobulbar doku fibroblastları egzajere bir reaksiyon göstermekte ve ortama,  glukozaminoglukonlar salgılamaktadır. Bu şekilde körüklenen enflamasyon durmaksızın sürüp gitmektedir.  Bu arada gelişen lokal dolaşım bozukluğu periorbital ödeme ve kemozise yol açmaktadır. Glukozaminoglukanlardan yalnız hiyalüronik asite karşı antikorların geliştiği, dermatan sulfatın yeterince immünojenik olmadığı gözlemlenmiştir(33).

Oftalmopatinin ilk klinik belirtilerini gözde yabancı cisim olduğu duygusu  oluşturur. Bu hastalarda göz arkası basıncı artmıştır.   Lakrimasyon, fotofobi, bulanık görme ve diplopi gelişir. Ekzoftalmosdan dolayı öne doğu itilen gözde korneayı korumak çok önemlidir.

Hastaların çoğunda oftalmopati ya tirotoksikoza eşlik eder, ya da ondan kısa bir süre sonra gelişir. Bazı hastalarda ise, tirotoksikozdan yıllar önce ortaya çıktığı bildirilmiştir(34).

6) Tirotoksikozda kardio-vasküler sistem:

Hipertiroidizmde tiroksinin kalbe olan etkisinde artma görülür. Kalbin kasılma gücü, debisi, nabız ve kan basıncı artarken(35), hastalarda taşikardi, çarpıntı(36) olabilir.  Hastaların yüzde 22'sinde atriyal fibrilasyon (37) ve onların bazılarında periferik embolizasyon gelişir.

Gallop ritmi ve sistolik üfürümle karakterli tirotoksik kardiyomiyopati korkulan bir komplikasyondur. Ancak yine de, eğer hastalarda diğer bir kalp hastalığı ve ağır bir atriyal fibrilasyon yoksa, konjestif kalp yetmezliği görülmeyebilir(38). Arteriosklerotik kalp hastalığı olanlarda anjina pektoris ve miyokard enfarktüsü gelişebilir.

7) Tirotoksikozda solunum sistemi:

Hipertiroidizm akciğerleri zedelemez. Solunum sistemini tutan belirtiler daha çok kan gazlarının parsiyel basınclarında olan değişiklikleri yansıtır. Solunumun hızı ve derinliği artırırken, solunum kaslarında hafif bir zayıflık gelişebilir. Solunum hız ve derinliğinin artmasından CO2 birikiminden çok, CO2’ye olan duyarlığın artması sorumludur(39). Bu durum, hipertiroidizmin olağan non-spesifik semptomlarından biri olan nefes darlığından sorumludur. Astmatik hastalarda gelişen tirotoksikoz, hastalığın ağırlaşmasına neden olabilir(40).

8) Tirotoksikozda gastro-intestinal sistem:

Bu sistemle iglili en yaygın komplikasyon hipermotilitedir. Mide hızla boşalır, ince ve kalın bağırsaklardan geçiş süresi kısalır ve hastalarda defekasyon sayısı artar(41). Bazı hastalar bu durumu diyare olarak nitelendirebilir. Tirotoksikozlu hastaların küçük bir bölümünde, karaciğer fonksiyonlarında bozukluklar gelişebilir, bilürübinin ve bazı enzimlerin, özellikle alkalen fosfataz ve transaminazların serum düzeyi artabilir(42). Bu anormalliklerin nedeni henüz bilinmemektedir. Vücudun diğer yörelerinden farklı olarak, hipertiroidizmin seyri sırasında, splanknik dolaşımda kan akımının artmaması karaciğerle ilgili bozuklukları açıklayabilir. Artmaya direnen splanknik dolaşım, karaciğerin artan metabolizmasını karşılayamayabilir ve hepatik ven oksijen satürasyonunda düşmeye ve yukarda  değindiğimiz bozukluklara, hatta  ileri dönemlerde, sarılık ve karaciğer nekrozlarına  neden olabilir(43).

Bu arada karaciğer ilaç metabolizmasında da bazı değişiklikler olabilir. Bir yandan ilaçların sitokrom p450 ve glutasyon konjugasyonu ile ilgili metabolizmaları hızlanırken, öte yandan  artan metabolik etkinliğe bağlı olarak toksik metabolitlerde artmalar görülür(44).

9) Tirotoksikozda hematolojik ve immünolojik sistem:

Hipertiroksineminin kırmızı küre sayısını çesitli nedenlerle artırmasına rağmen, (örnegin eritropoietin hipersekresyonu sonucu(45), ilginç olarak, hastalarda anemi bulgularına rastlanabilir. Klinik olarak belirti vermeyen bu çelişkinin nedeni, kırmızı kürelerle birlikte ve hatta onlardan daha da çok olarak artan plazma hacmidir.Pernisyöz anemi(46), trombositopenik purpura(47) gibi diğer hematolojik bozukluklar, ender olarak Graves hastalığına eşlik edebilir.

Tirotoksikozda immün sistem:

Graves hastalığında karşılaşılan diğer  immün hastalıkları şöyle sıralayabiliriz; Diyabetes mellitus, adrenal yetmezliği, pernisyöz anemi, miyastania gravis, idiyopatik trombositopenik purpura, lenfatik hiperplazi ve diğerleri.

Son yıllarda yapılan bir yayına göre, tirotoksikozda, T, B ve NK hücrelerinin rölatif ve absolü sayılarında fazla değişiklik olmamaktadır(48).

Bazı hastalarda renal tübüler hücrelere karşı gelişmiş antikorların varlığı gösterilmiştir(49). Diğerlerinde ise, otoimmün tiroidit, renal tübüler asidozis ve Sjögren sendromunun birlikte geliştiği saptanmıştır. Bir çok tirotoksik hastada immün kompleks glomerülonefritleri ile karşılaşılmıştır(50,51,52). Bu hastaların bazılarında, antijenin tiroglobülin olduğu gösterilmiştir.

10) Tirotoksikozda böbrek:

Böbrek kan dolaşımı, glomerüler filtrasyon, tübüler reabsorbsiyon ve sekresyon artar(53), ancak serum elektrolit dengesinde anlamlı bir değişiklik oluşmaz. Polidipsi ve poliüri, serum osmalalitesinde hafif düşmelere neden olabilir. Hipertiroidizmde uyarılan susama refleksinin bu değişikliklerden sorumlu olduğuna inanılmaktadır(54).

Tirotoksikozun seyri sırasında, ender olarak, renal tübüler asidoz gelişebilir.  Renal tübüler asidozun proksimal ve distal olmak üzere iki türü vardır. Proksimal renal tübüler asidoz renal bikarbonat kaybı ile niteliklidir. Tirotoksikozda gelişen renal tübüler asidoz ise distal olup, çoğu kere hipokalemi ile birlikte olma eğilimi gösterir. Ender olarak, bu asidoz,  tübüler zedelenmeye ve renal asidoza yol açan nefrokalsinozisin bir komplikasyonu olarak ortaya çıkar(55). Graves hastalığının seyri sırasında karşılaşılan bazı renal tübüler asidozlarda, nefrokalsinozis olmayabilir ve asidoz, tedaviye yanıt vermeyebilir(56).

11) Tirotoksikozda genital sistem:

Neonatal Graves hastalığı ile doğan kız çocuklarında, genital sistem anomalilerine rastlanmamıştır. Püberteden hemen önce gelişen tirotoksikozlarda cinsel olgunlaşmada ve menarşda gecikme olduğu dikkati çekmiştir(57). Erişgin, tirotoksikozlu kadınlarda oligo-amenoreler oldukca olağandır(58). Bu kadınlarda seks hormon bağlayan globülin yoğunluğu artmıştır(59).

Erkeklerde dışardan verilen T4 ve T3’ün seks hormon bağlayan globülin düzeyinde artmaya neden  olduğu gösterilmiştir(60,61). Tirotoksikozlu erkeklerde östrojenin biyolojik etkinliği artmıştır. Bu erkeklerde jinekomasti, örümcek anjiomlar ve libido azalması görülebilir(62,63). 
 
12) Tirotoksikozda nörömüsküler sistem:

Tremor, hiperkinetizm, anksiyete, huzursuzluk olağan semptomlardandır. Yüksek frekanslı ince tremora çoğu kere ellerde, arada bir baş ve dilde de rastlanır. Refleksler aktiftir ve kas katabolizmasına bağlı proksimal kas zayıflığı sık karşılaşılan bulgulardandır. Farenks ve bulbar kasları tutabilen bu zayıflık, bazı hastalarda miyastania gravisi taklit edebilir. Hastalarda yutkunma güçlüğü ve ses kısıklığı gelişebilir(64).

Tirotoksik periodik paralizi, çoğu kere Graves hastalığının, arada bir toksik nodüler guatrın, toksik adenomların seyri sırasında gelişebilir(65,66).  Hastalarda yaygın kas zayıflığı ve paralizi atakları görülür. Paralizinin nedeni, serum potasyumunun hızla hücre içine geçmesidir. Vücut potasyumunda azalma söz konusu değildir. Serum düzeyi hızla düşen potasyum, paralizilerden sorumludur(67).

13) Tirotoksikozda beyin:

Tirotoksikozda santral sinir sistemi ile ilgili çesitli nöropsikiatrik ve nörolojik bozukluklar gelişir.

Sinirlilik ve iritasyon en yaygın nöropsikiatrik bozuklukları oluşturur. Diğerleri arasında, depresyon, anksiyete, hipomanya, manya ve hatta şizofrenik belirtiler sayılabilir(68). Bazı hastalar tirotoksikoz tanısı almadan, direkt olarak psikiatrise gönderilebilir. Psikiatrik bozukluk, tirotoksikoz tedavisine olumlu bir yanıt verir ve ona paralel olarak düzelir(69).

Bu arada yapılan ilginç bir gözlemden bahsetmeden geçemeyeceğiz. Psikiatrik semptomları olan tirotoksikozlu bir hastada, elektroşok tedavisinden sonra tirotoksikozun düzeldiği gözlemlenmiştir.(70)!

Dikkati toplamada çekilen güçlük, çesitli bellek bozuklukları ve kompleks problemleri çözememe tirotoksikozluların olağan mental sorunlarındandır. Propranolun bu hastalarda belleği ve bozulan diğer mental etkinlikleri düzelttiği ileri sürülmüştür(71).

Sydenham koresine benzer bir korenin tirotoksikozun ender karşılaşılan komplikasyonlarından biri olduğu ileri sürülmüştür(72). 

14) Tİrotoksikozda iskelet sistemi:

Kalsyum metabolizması tirotoksikozdan olumsuz olarak etkilenir ve  hastalarda osteopeni (73), osteoporoz ve kalça kırıkları (74, 75) gelişebilir.

 

KAYNAKLAR-TİROTOKSİKOZUN KLİNİK BELİRTİLERİ VE DOKU VE ORGANLARA OLAN ETKİLERİ

1) Taylor, J.: Depression in thyrotoxicosis. Am. J. Psychiatry 132: 552, 1975.

2) Blahd, WD., Hays, MT.: Graves’ disease in the male: A revieş of 241 cases treated with and individually calculated dose of sodium iodine I 131. Arch Inter Med 129: 33, 1972.

3) Ransay, I.: Thyroid disease and muscle dysfunction. Chicago: Heinemann, 1974: 1.

4) Marchesini, G., Fabbri, A., Bianchi, GP., et al: Hepatic conversion of amino-nitrogen to urea in thyroid diseases. II. A study in hyperthyroid patients. Metab. clin Exp 43: 1028, 1994.

5) Kaciuba-Uscilko, H., Dudley, GA., Terjung, RL.: Influence of thyroid status on skeletal muscle LPL activity and TG uptake. Am J. Physiol. 238: E518, 1980.

6) Sestof, L., and Heding. L. G.: Hypersecretion of proinsulin in thyrotoxicosis. Diabetologia, 21: 103, 1981.

7) Coopan, R., and Kozak, G. P.: Hyperthyroidism and diabetes melitus: analysis of 70 patients. Arch. Intern. Med. 140: 370, 1980.

8) Peterson, RE.: Metabolism of adrenal cortical steroids: In Christy, NP. ed: The human adrenal cortex. New York: Harper and Row, 1971: 137.

9) Schlesinger, S., MacGillvray, MH., Munschauser, RW.: Acceleration of growth and bone maturation in childhood thyrotoxicosis. Pediatrics 83: 233, 1973.

10) Taylor, AL., finster, JL., Mintz, DH.: Metabolic clearance and production rates of human growth hormone. J. Clin. Invest. 48: 2349, 1969.

11) Snyder, PJ., Jacobs, LS., Utiger, RD., Daughaday, WH.: Thyroid hormone inhibition of the prolactin response to thyrotropin-releasing hormone. J. Clin Invest 52: 2324. 1973.

12) Rosner, W.: The functions of corticosteroid-binding globülin and sex hormone-binding globülin: recent advances. Endocr Rev. 11: 80, 1990.

13) Ridgway, EC., Longcope, C., Maloof, F.: Metabolic clearance and blood production rates of estradiol in hyperthyroidism. J. Clin. Endocrionol. Metab. 41: 491, 1975.

14) Ridgway, EC., Maloof, F., Longcope, C.: Androgen and oestrogen dynamics in hyperthyroidism. J. Endocrinol 95: 105, 1982.

15) O'brian, A. D., Lewin I. G., et al.: Reversible male sub-fertility due to hyperthyroidism. Br. Med. J. , 285: 691, 1982.

16) Bilezekian, J. P., and Loeb, J. N.: The influence of hyperthyroidism and hypothyroidism on alpha- and beta adrenergic receptor systems and adrenergic responsiveness. Endocrinol. Rev. 4: 378, 1983.

17) Jastrup, B. Mosekilde, R., et al.: Serum levels of vitamin D metabolites and bone remodeling in hyperthyroidism. Metabolism, 31: 126. 1982.

18) Krane, SM., Brownell, GL., Stanbury, JB., Corrigan, H.: The effect of thyroid disease on calcium metabolism in man. J. Clin. Invest. 35: 874. 1956.

19) Aub, JC., Bauer, W., Heath, C., Ropes, M.: Studies of calcium and phosphorous metabolism. III. The effects of the thyroid hormone and thyroid disease. J. Clin. Invest 7: 97, 1929.

20) Dore, SE.: Cutaneuos affections occurring in the course of Graves’ disease. Br. J. Dermatol 12: 353, 1900.

21) Ortonne, J-P., Mosher, DB., Fitzpatrick, TB.: Vitiligo and other hypomelanoses of hair and skin. New York, Plenum 1983: 182.

22) Fatourechi, V., Pajouhi, M., Fransway, AF.: Dermopathy of Graves disease (pretibial myçedema): Review of 150 cases. Medicine 73: 1, 1994.

23) Goette, DK.: Thyroid acropachy, Arch Dermatol 116: 205, 1980.

24) Smith, TJ., Bahn, RS., Gorman, CA.: Hormonal regulation of hyaluronate synthesis in cultured human fibroblasts: evidence for differences between retroocular and dermal fibroblasts. J. Clin. Endocrinol Metab. 69: 1019, 1989.

25) Smith, TJ., Wang, H-S., Hogg, MG., Henrikson, RC. Keese, CR., Giaver, I.: Prostaglandin E2 elicits a morphological change in cultured orbital fibroblasts form patients şith Graves’ ophthalmopathy. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 91: 5094, 1994.

26) Moltke, E.: Wound healing influenced by thyroxine and thyrotropic hormone: a tensiometric study. Proc. Soc. Eçp. Biol. Med. 88: 596, 1955.

27) Barclay, THC., Cuthbertson, DP., Isaacs, A.: The influence of metabolic stimulants on wound healing: the influence of thyroid and 2,4-f dinitrophenol. İJexp. Physiol 32: 309, 1944.

28) Heufelder, AE., Dutton, CM., Sarkar, G., Donovan, KA., Bahn, RS.: Detection of TSH receptor RNA in cultured fibroblasts form patients with Graves’ ophthalmopathy and pretibial dermopathy. Thyroid 3: 297, 1993.

29) Paschke, R., Metcalfe, A., Alcalde, G., Vasart, G., Weetman, A.,Ludgate. : Presence of nonfunctional thyrotropin receptor variant transcripts in retroocular and other tissues. J.Clin. Endocrinol Metab 79: 1234, 1994.

30) Feliciello, A., Porcellini, A., ciullo, I., Bonavolonta,G., Avvedimento, EV., Fenzi, GF.: Expression of thyrotropin-receptor in RNA in healty and Graves’ disease retro-orbital tissues. Lancet, 342: 337, 1993.

31) Bahn, RS., Heugelder, AE.: Pathogenesis of Graves’ opthalmopathy NEJM. 329: 1468, 1993.

32) Kiljanski, J. I., Nebes, V., Wall, J. R.: The ocular muscle cells is a target of the immune system in endocrine ophthalmopathy, Int. Arch. Allergy, Immunol.106: 204-212, 1995.

33) Kahaly, G., Hansen, C.E., et al.: Glycosaminoglycan antibodies in endocrine ophthalmopathy. Horm. Metab. Res. 25: 637, 1993.

34) Gorman, CA.: temporal reltionship between onset of Graves’ opthalmopathy and diagnosis of thyrotoxicosis. Mayo Clin Proc 58: 515, 1983.

35) Buccino, RA., Spann, JF., Pool, PE., Sonnenblick, EH., Braunwald, E.: Influence of the thyroid state on the intrinsic contractile properties and energy stores of the myocardium, J. Clin. Invest. 46: 1669, 1967.

36) Biondi, B. Fazio, S., Carella, C., et al: Cardiac effects of long term thyrotropine-suppressive therapy with levothyroxine, J.Clin. Endocrin. Metab.. 77: 334, 1993.

37) Woeber, K. A.: Thyrotoxicosis and the heart, NEJM, 327: 94, 1992.

38) Sandler, G., Wilson, GM.: The nature and prognosis of heart disease in thyrotoxicosis. İJ Med. 28: 347, 1959.

39) Engel, LA., Ritchie, B.: Ventilatory response to inhaled carbon dioxide in hyperthyroidism. J. Appl. Physiol. 30: 173, 1971.

40) Settipane, GA., Schoenfeld, E., Hamolsky, MŞ.: Asthma and hyperthyroidism. J. Allergy Clin. Immmunol 49: 348, 1972.

41) Thomas,FB., Caldwell, JH., Greenberger, NJ.: Steathorrhea thyrotoxicosis: relation to hypermotility and excessive dietary fat. Ann. Intern. Med. 78: 669, 1973.

42) Huang, MJ., Li, KLl, Wei, JS., Wu, SS., Fan, KD., Liaw, YF.: Sequential liver and bone biochemical changes in hypyerthyroidism: prospective controlled follow-up study. Am. J. Gastroenterol. 89: 1071, 1994.

43)  Mackin, J. F., Canary, J. J., and Pitman, C. S.,: Thyroid storm and its management. NEJM, 291: 1396, 1974.

44) Smith, A. C., Beman, M. L., et al.: Characterization of hyperthyroidism enhancement of halotane-induced toxicity. Biochem. Pharmac. 32: 3532-3539, 1983.

45) Das, KC., Mukherjee, M., Sarker, TK, et al: Erythropoiesis and erythropoietin in hypo-and hyperthyroidism. J. Clin. Endocrionol. Metab. 40: 211, 1975.

46) Furszyfer, J., McConahey, ŞM., Kurland, LT., Maldonado,GE.: On the increase association of Graves’ disease with pernicious anemia. Mayo Clin. Proc. 46: 37, 1971.

47) Herman, J., Resnitzky, P., Fink, A.: Association between thyrotoxicosis and thrombocytopenia Isr. J. Med. Sci. 14: 469, 1978.

48) Corrales, JJ., Orfao, A., Miralles, JM., San Miguel, J.: The relationship between hyperthyroidism and the distribution of peripheral blood T, NK, and B-lymphocytes in multinodular goiter. Horm. Metab. REs 26: 104, 1994.

49) Konishi, K., Hayashi, M., Saruta, T.: Renal tubular acidosis with autoantibody directed to renal collecting-duct cells, NEJM, 331: 1593, 1994.w

50) Jordan, SC., Buckingham, B., Sakai, R., et al: Studies of immune complex glomerulonephritis mediated by human thyroglobülin. NEJM., 304: 121, 1981.

51) O’regan, S., Fong, JS., Kaplan, BS., et al.: Thyroid antigen-antibody nephritis. Clin. Immmunol. Immunopathol 6: 341, 1976.

52) Matrura, M., Kikawa, Y., Akashi, K., et al.: Thyroid antigen-antobody nephritis: possible involvement of fucosyl-GMI as the antigen. Endocrinol Jap. 34: 587, 1987.

53) Bradley, SE., Stephan, F., coelho, JB., Reville, P.: The thyroid and the kidney, Kidney Int. 6: 346, 1974.

54) Evered, D. C., Hayter, C. J., and Surveyor, I.: Primary polidypsia in thyrotoxicosis. Metabolism, 21: 393, 1972.

55) Dash, SC., Jain, S., Khanna, KN., Greşal, K.: Thyrotoxicosis, renal tubular acidosis and renal stones. J. Assoc. Physicians India 28: 323, 1980.

56) Jaeger, P., Portmann, I., Wauters, JP., et al.: Distal renal tubular acidosis and ymphocytic thyroiditis şith spontaneously resolving hyperthyroidism. Report of 1 case without nephrocalcinosis. Am. J. Nephrol. 5: 116, 1985.

57) Thomas, R., Reid, RL.: Thyroid disease and reproductive dysfunction: a review. Obstet. Gynecol. 70: 789, 1987.

58) Akande, EO., Hockaday, TR.: Plasma concentration of gonadotropins, oestrogen and progesterone in thyrotoxic xomen. Br. J. Obstet. Gynecol. 82: 541, 1975.

59) Rosner, W.: The function of corticosteroid-binding globülin and sex hormone-binding globülin: a recent advances. Endocr Rev. 11: 80, 1990.

60) Ruder, H., Corvol, P., Mahoudeau, JA., et al.: Effects on induced hyperthyroidism on steroid metabolism in man. J. Clin. Endocrinol. Metab. 33: 382, 1971.

61) Sarne, DH., Refetoff, S., Sosenfield, RL, Farriaux, JP.: Sex hormone-binding globülin in the diagnosis of peripheral tissue resistance to thyroid hormone: the value of changes after short term triiodothyronine administration. J.Clin. Endocrinl. Metab. 66: 740, 1988.

62) Kidd, GS., Glass, AR., Vigersky, RA.: The hypothalamic-pituitary-testicular axis in thyrotoxicosis. J. Clin. Endocrinol Metab. 48: 798, 1979.

63) Carlson, HE.: Current concepts-gynecomastia. NEJM. 303: 795, 1980.

64) Swanson, J. W., Kelly, J. J., and McConahey, W. M.: Neurologic aspect of thyroid dysfunction. Mayo Clin. Proc. 56: 505, 1981.

65) Kiso, Y., Yoshida, K., Kaise, K., et al.: A case of thyrotropin (TSH)-secreting tumor complicated by periodic paralysis. Japan J. Med. 29: 399, 1990.

66) Ober, KP.: Thyrotoxic periodic paralysis in the United States. Report of 7 cases and review of the literature. Medicine 71: 109, 1992.

67) Yeo, PP., O’neil, WC.: Thyrotoxicosis and periodic paralysis. Med. Grand Rounds 3: 10, 1984.

68) Lazarus, A., Jaffe, R.: Resolution of thyroid-induced schizophreniform disorder following subtotal thyroidectomy: case report. Gen. Hosp. Psychiatry, 8: 29, 1986.

69) Kudrjavcev, T.: Neurologic complications of thyroid dysfunction. Adv. Neurol 19: 619, 1978.

70) Diaz-Cabal, R., Pearlman,C., Kawecki, A.: Hyperthyroidism in a patient with agitated depression: resolution after electrocunvulsive therapy. J. Clin. Psychiatry 47: 322, 1986.

71) Trzepacz, PT., McCue, M., Klein, I., et al.: Psychiatric and neuropsychological response to propranolol in Graves’ disease. Biol. Psychiatry, 23: 678, 1988.

72) Shahar, E., Shapiro, MS., Shenkman, L. Hyperthyroid-induced chorea. Case report and review of the literature. Isr. J. Med. Sci, 24: 264. 1988.

73) Auwerx, J., Bouillon, R.: Mineral and bone metabolism in thyroid disease: a review. İJM., 232: 737, 1986.  

74)Bauer, DC., Cummings, SR., Tao, JL., Browner, WS.: Hyperthyroidism increases the risk of hip fracture: a prospective study. J. Bone Miner. RES. 7:Suppl. 1:121, 1992.

75) Cummings, SR., Nevitt, MC., Browner, WS., et al.: Risk factors for hip fracture in white women. NEJM., 332:767, 1995.

EKTOPİK TİROTOKSİKOZLAR VE TİROİD KANSERLERİ

EKTOPİK TİROTOKSİKOZLAR VE TİROİD KANSERLERİ

Bazı trofoblastik tümörler, kadınlarda plasenta ve over kökenli mol hidatiform(1), koriokarsinoma(2), erkeklerde testis kökenli koriyokarsinoma, embryonik karsinoma(3), çok miktarda korionik gonadotropin  salgılayabilir. Bu hormonla TSH arasında hafif bir biyolojik benzerlik  vardır. Bu benzerliğin yüzeyel olmasına rağmen, son derece yüksek miktarlarda sentez edilip, dolaşıma  salınan gonadotropinler, hastalarda hipertiroidizm belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olabilir.

Over dermoid kistleri ve teratomları aşırı tiroksin salgılayabilir. Aynı durum metastatik tiroid kanserleri için de söz konusudur(4).

 

KAYNAKLAR-EKTOPİK TİROTOKSİKOZLAR VE TİROİD KANSERLERİ

1) Pekary, AEl, Jackson, IMD., Goodwin, TM., Pang, Ç-P., Hein, MD., Herschman, JM.: Increased in vitro tyrotropic activity of partially sialated human chorionic gonadotropin extracted from hydatiform moles of patients with hyperthyroidism. J. Clin. Endocrinol Metab. 76: 70, 1993.

2) Anderson, NR., Lokich, JJ., McDermott, WV., Trey, C., Falchuk, KR.: Gestational choriocarcinoma and thyrotoxicosis. Cancer 44: 304, 1979.

3) Giralt, SA., Dexeus, F., Amato, R., Sella, A., Logothetis, C.: Hyperthyroidism in men with germ cell tumors and high levels of beta-human chorionic gonadotropin, Cancer 69: 1286, 1992.

4) Cooper, D. S., Ridgway, E. C., and Maloof, F.: Unusual type of hyperthyroidism. Clin. Endocrin. Metab. 7: 199, 1978.