HİPOTİROİDİZMİN ÇEŞİTLİ ORGAN SİSTEMLERİNE OLAN ETKİSİ:
1) Hipotiroidizm ve metabolizma:
Hipotiroidizmde vücutta oksijen harcanması ve ısı oluşumu düşer. Bazal metabolizma düşer ve soğuğa tolerans azalır. İştahın azalmasına rağmen, hastaların ağırlığı 5-10 kilo artar.
Hipotiroidizmli farelerde vücut yağının normal farelerden daha çok olduğu saptanmıştır(1). Yağ metabolizmasında olan yavaşlama bu çoğalmadan sorumludur.
Trigliseridlerin, fosfolipidlerin ve düşük dansiteli lipoprotein kolesterolün serum düzeyi yükselmiştir. Plazma kolesterol düzeyi yüzde 250 miligramı geçmiştir. Hiperkolesteroleminin nedeni kolesterol eksresyonunda olan azalmaya ve düşük dansiteli kolesterol taşıyan apolipoprotein düzeyindeki artmaya bağlanmıştır(2).
Hipotiroidizmde karbonhidrat metablizması çeşitli bozukluklar gösterirse de, bu değişiklikler hastalığın gidişini ve klinik gösterilerini fazla etkilemez. Glukoz absorpsiyonu hafifce azalabilir(3), periferde glukoz yakımı düşebilir(4). Bu gözlemler 1940’lı yıllarda yapılmıştır.
İnsülinle ilgili araştırmalarda, plazma insülin düzeyinin düştüğü(5), ancak insülin yarı ömrünün uzadığı(6) saptanmıştır.
Protein sentezinde ve parçalanmasında azalma olduğu bildirilmiştir(7,8).
Hipotiriodizmde, gayta ve idrarla olan kalsyum ve fosfor kaybının azaldığı saptanmıştır(9).
2) Hipotiroidizm ve endokrin sistem:
a) Hipotiroidizmde hipofiz bezi:
Tiroid hormonunun olmadığı bir ortamda, büyüme hormonu yeterince salgılanamadığı gibi, dolaşıma geçmeyi başaran eser miktar, hedef dokuları büyütmeye yetmeyebilir. Tiroksinin, direkt olarak, hipofizer somatotrofları uyarıp, onları büyüme hormonu sentez etmeye zorladığına inanılmaktadır(10). Bu direkt etkinin moleküler mekanizması henüz aydınlığa kavuşmamıştır. Tiroksinin ayrıca bazı hipotalamik nöronları etkileyip, onların “büyüme hormonu açığa çıkaran hormon“. salgılamasını sağladığı ileri sürülmüştür.
Galaktore, kronik primer hipotiroidizmin, fazla karşılaşılmayan bir komplikasyonudur. Bu ilginç gösterinin nedeni hiperprolaktinemidir. Hipotiroidizmin, hiperprolaktinemi yapış mekanizması kesin olarak bilinmemektedir. Hipotiroidli hastalarda, prolaktinin serum düzeyi, TRH'ya normalin üstünde bir yanıt vermektedir. Bu aşırı yanıt, tiroksin tedavisinden sonra normale dönmektedir(11,12). Belki de hipotiroidizmde serum tiroksin düzeyinde olan düşmeden dolayı, hipotalamus yeterince inhibe edilememekte, artan TRH sekresyonu, hipofizden TSH ile birlikte, prolaktin salgılanmasına neden olmaktadır. Hastaya verilen tiroksin, TRH sekresyonunu süprese ederek, prolaktin sekresyonunu azaltmaktadır. Ayrıca, hipotiroidizmde, prolaktin salgılayan hipofiz hücrelerinde, TRH'ya karşı aşırı bir duyarlığın oluşmuş olabileceği ileri sürülmüştür.
b) Hipotiroidizmde adrenal korteks:
Hipotiroidizmle adrenal disfonksiyonu arasında ilginç bir ilişki vardır. Hipofiz yetmezliğine bağlı tiroid ve adrenal yetmezliklerinin tedavisinde, tiroid hormonu tek başına kullanılırsa, aynı zamanda strese maruz kalan bazı hastalarda adrenal krizi gelişebilir(13). Bu gözlem, 1940’da yapılmıştır. Artan kortizol metabolizması, zaten düşük olan kortizol düzeyinin daha da inmesine ve krize neden olabilir.
Hem primer hem de sekonder hipotiroidizmde, kortizol sekresyonu ve metabolizması düşer.
Primer hipotiroidizmli hastalarda, hipofiz-adrenal aksisi bozulabilir(14).
Primer veya sekonder hipotiroidizmli hastalarda kullanılan küçük doz glukokortikoidlerin Cushing sendromuna yol açabileceği gözlemlenmiştir. Bu durumdan kortizol klerensinde olan azalma sorumludur.
c) Schmidt sendromu:
1926 yılında Schmidt tarafından tanımlanmıştır(15). Primer hipotiroidizm ile primer adrenokortikal yetmezliğin kombinasyonundan oluşmuştur. Kadınları yeğler. 20-50 yaşları arasındakilerde daha çok görülür. Genetik olarak kazanılan, otoimmün bir hastalıktır(16).
3) Hipotiroidizmde deri:
Malar eritem hipotiroidli hastaların yarısından fazlasında görülür ve nedeni henüz bilinmemektedir. Soluk deri ve balmumunu andıran görünüş vazokonstrüksüyona, anemiye ve dermisde mukopolisakkarid birikimine bağlanmıştır. Kronik hipotiroidizmli hastalarda görülen, avuç, taban ve nazolabial katlanmaları tutan, sarı rengin kan düzeyi artan karotenlere bağlı olarak geliştiği saptanmıştır(17). Diğer sarılık nedenlerinden farklı olarak sklerayı tutmayan bu sarılığın nedeni, tiroid hormonu eksikliğinden dolayı, karotenin vitamin A’ya çevrilmesinin bloke edilmesi ve serumda birikmesidir.
Kıl foliküllerinde zedelenme, vücut kıllarında azalma, tırnak deformiteleri hipotiroidizmde oldukca sık karşılaşılan deri bozukluklarındandır. Ekrin ter bezi salgısında azalma, düşen metabolizma ile birlikte deri kuruluğundan sorumludur. Her ne kadar kuru deri kaşınırsa da, kaşıntı, hipotiroidizmden çok, hipertiroidizmle ilgili bir yakınmadır. Hipotiroidizme eşlik eden diğer hastalıklar ve deri bozuklukları arasında, progressif sistemik skleroz(18), vitiligo, alopesia areata(19), dermatitis herpatiformis (20) sayılabilir.
4) Hipotiroidizmde bağ dokusu:
Kronik ve ağır hipotiroidizm hemen her seferinde yaygın bir miksödemle birlikte görülür. Miksödemin nedeni, yumuşak dokularda miktarı artan glukoz-amino-glukagon'lardır. Su çekerek şişen ve geniş alanlara dağılan glukozaminoglukogan moleküllerinin yol açtığı ödem, kalp ve böbrek hastalıklarında karşılaşılan ödemden farklı olarak, hızla reabsorbe edilemez. El ve ayakların ödemi ve periorbital ödem, tipik olarak yüz şişmesi ile birlikte olma eğilmi gösterir. Miksödem, bağırsak, akciğer, miyokard, böbrekler gibi iç organları da tutabilir ve hastalarda bu organlarla ilgili fonksiyon bozukluklarına neden olabilir.
Bazı olgularda glukozaminoglukon ve kolesterolden zengin bir sıvı ile dolu perikardial effüzyonlar gelişebilir(21). Artan hiyoluronaminin miksödemden sorumlu olduğu ileri sürülmüştür(22). Bu artışın nedeni belki de, hiyoluronan metabolizmasında olan yavaşlamadır.
5) Hipotiroidizmde kardiovasküler sistem:
Hipotiroidizmde, sistemik vasküler direnç yüzde 60 artar, kalp verimi yüzde 50 düşer, sistolik kan basıncı inme, diyastolik kan basıncı yükselme eğilimi gösterir, kalbin hızı, kontraktilitesi ve kütlesi azalır(23). Hipotiroidizmde karşılaşılan ve nedeni bilinmeyen yaygın vasküler konstriksiyonun sistemik vasküler dirençten ve diyastolik hipertansiyondan sorumlu olduğuna inanılmaktadır. Bazı hastalarda gelişen perikardial effüzyon, kardiomegaliyi taklit edebilir. Hastalarda torsades de pointes denen ve uzun Q-T intervali ile nitelikli, ventriküler aritmilere yol açabilen, oldukca tehlikeli bir EKG bozukluğu gelişebilir(24). Atrial takiaritmiler, hipotiroidizmde en sık karşılaşılan ritim bozukluklarındandır. EKG’de düşük voltaj ve non-spesifik ST değişiklikleri görülebilir. Kalb belirtileri çoğu kere T4 tedavisine dramatik bir yanıt verir.
6) Hipotiroidizmde solunum sistemi:
Solunum sistemini tutan bozukluklar hipotiroidizmin ciddi komplikasyonları arasına girmezler. Miksödem koması bunun önemli bir istisnasını oluşturur. Bitkinlik ve dispne sık karşılaşılan yakınmalardandır. Akciğer fonksiyon testleri ile ilgili bazı değişiklikler(25), plevra effüzyonu(26), guatra bağlı yukarı solunum yolu obstrüksüyonu ve uyku apne sendromu(27) gelişebilir.
Ender olarak karşılaşılan hipotiroid miyopatisi, solunum kaslarını tutabilir. Tiroksinin neonatlarda tip 2 pnömosit farklılaşmasını stimüle ettiği ve sürfektan sentezini artırdığı ileri sürülmüştür. Bu hormondan yoksunlaşan neonatlarda sürfektan sentezi azalmaktadır.
7) Hipotiroidizmde gastrointestinal sistem ve karaciğer:
Tiroksin azlığı, gastrointestinal sistemi, tiroksin çokluğundan daha derin olarak etkiler. Hipomobilite ve konstipasyon olağan yakınmalardandır(28). Hastalarda hipotiroidizme de yol açan sistemik otoimmün hastalığın yanı sıra ve onun diğer gösterileri olarak mide ve karaciğer disfonksiyonu gelişebilir(29). Hipotiroidizmde karşılaşılan karaciğer fonksiyon bozuklukları çoğu kere hafif olup, T4 tedavisi ile birlikte düzelir.
Miksödem asidi, peritonda jelatinöz bir eksudanın birikimi ile niteliklidir. Bu asit, ağır hipotiroidizm olgularının ileri dönemlerinde ve oldukca ender olarak karşılaşılan bir komplikasyondur.
8) Hipotiroidizmde hematolojik ve immün sistemler:
Anemi hipotiroidizmin en sık karşılaşılan hematolojik komplikasyonudur(30). İlginç olarak, kanın diğer hücreleri hipotiriodizmden fazla etkilenmez. Eritropoezisde olan azalmanın nedeni, metabolik hızda, oksijen satürasyonunda ve eritropoetin düzeyinde olan düşmelerdir(31). Makrositozun olağan nedeni, hipotiroidizme eşlik eden otoimmün hastalıkların yol açtığı vitamin B12 ve folik asit yetersizliğidir(32,33). Mikrositik hipokromik anemi enderdir. Hipotiroidizmin seyri sırasında, diğer sistemlerde olduğu gibi, hematolojik sistemde de, küçük ve çoğu kere anlamsız çesitli anormalliklerle karşılaşılır. Hasta için her hangi bir tehlike oluşturmadıklarından, klinik olarak bu hematolojik bozukluları teker teker değerlendirip, tedavi etmeye gerek yoktur.
9) Hipotiroidizmde böbrekler:
Artan vasküler direncin böbreklerde renal plazma akımında ve glomerüler filtrasyon oranında düşmelere neden olduğu ileri sürülmüştür. Hipotiroidizmde böbreklerle ilgili diğer bozukluklar arasında şunlar vardır:
Tübüler transportasyon kapasitesinde düşme, idrarla ürat atımında azalma (ki hiperürisemiye neden olabilir), Na+K+ATP’aze enziminde olan azalmaya bağlı sodyum transportunda ve reabsorbsiyonunda azalma(34), böbreğin vazopresin ve paratiroid hormonuna olan yanıtında azalma (35) ve diğerleri.
İlginç olarak, tübüler fonksiyonlarda ve renal hemodinamikte gelişen bu anormallikler, klinik olarak anlamlı olmama eğilimi gösterirler. Çoğu kere serum üre ve kreatin düzeyleri artmaz. Bazı hastalarda, özellikle miksödem koması sırasında, hiponatremi gelişebilir(36). Sodyum reabsorbsiyonunda olan azalmanın bu durumdan yalnız kısmen sorumlu olduğuna ve hiponatreminin daha çok su retansiyonuna bağlı olarak geliştiğine inanılmaktadır. Kalp ve böbrek yetmezliğı olmayan hipotiroidizmli hastalarda bu su retansiyonunun nedeni kesin olarak bilinmemektedir. Bazılarına göre albuminin damar dışına kaçması, diğerlerinin inanışına göre ise yaygın lenfödem su birikiminden sorumludur.
Hipotiroidizmde karşılaşılan mineral metabolizması ile ilgili bazı değişiklikleri de bu bölümde incelemek istiyoruz. Hipotiroidizmde serum kalsyum ve fosfor yoğunlukları hemen her zaman normaldir. Hipotiroidizmde azalan kemik dönüşümü, serum kalsyumunu düşürme eğilimi gösterirse de, böbrekle atılımı azaldığından hafifce artan paratiroid hormon düzeyi, düşmekte olan kalsyumu normal düzeye yükseltmekte gecikmez(37). Bu arada azalan üriner kalsyum atımı, normokalseminin sürmesine yardımcı olur. Hiperkalsemi hipotiroidizmin ender karşılaşılan bir komplikasyonudur ve daha çok aşırı kalsyum alan hastalarda görülür. Konjenital hipotiroidizmli infantlar ise, adültlerden farklı olarak, hiperkalsemik olma eğilimi gösterirler.
10) Hipotiroidizmde genital sistem:
Hipotiroidizm kadınları erkeklerden daha derin bir şekilde etkiler. Kadınlarda prekoz pübertal hipotiroidizm, cinsel olgunlaşmanın gecikmesine ve boynun kısa kalmasına neden olur(38).
İlk defa bu yüzyılın başında yayınlanan ve çok ender olmadığı sanılan ilginç bir sendromda, juvenil hipotiroidizme, prekoz püberte, galaktore ve sella tursika büyümesi eşlik etmektedir(39,40).
Erişgin kadınlarda, hipotiroidizm, menorajilere ve diğer menstrüasyon bozukluklarına neden olabilir(41,42,43).
Erkeklerde hipotiroidizmin genital sisteme olan etkisi yok denecek kadar azdır.
11) Hipotiroidizmde Nöromüsküler sistem:
a) Periferik nöropati hipotiroidizmin seyri sırasında karşılaşılan komplikasyonlardan biridir. Mononöropatiler, özellikle karpal tünel sendromu, mukopolisakkarid birikiminden dolayı kalınlaşan tendon kılıflarının sinirleri sıkıştırması sonucu oluşur(44). Bu hastalıkta aksonal dejenerasyon gösteren polinöropatilerle de karşılaşılmıştır(45). Periferik nöropatiler tiroksin tedavisine olumlu yanıt verirler ve bir kaç ay içinde düzelirler. Bazı ağır olgularda düzelmenin iki yıl kadar aldığı saptanmıştır.
b) Miyopatiler, hipotiroidizmin önemli komplikasyonlarından biridir.
Bu miyopati türü kas hacminin artması, kasların katılığı ve hastanın atletik boyutlar alması ile niteliklidir. Artan hacme rağmen kontraksiyonlar yavaşlamıştır. Hipotiroidik miyopati vücuttaki her kası tutarsa da, dili, kol ve bacakları yeğler. Hareketler katı ve hafifce ağrılı olabilir. Adültlerin kronik hipotiroidizminde görülen miyopatiler Hoffman sendromu(46), çocukluk dönemi hipotiroidizmlerinde karşılaşılan kas bozuklukları ise, Kocher-Debre- Semelaigne sendromu(47) olarak bilinir. Çocukluk miyopatileri daha ağır geçer. Hipotiroidizmde görülen kramp ve ağrılar, kas alfa glukosidazının rölatif yetmezliğine bağlanmıştır. Disartitik konuşma, istemli hareketlerde ve tendon reflekslerinde olan yavaşlama, nöromüsküler sistemle ilgili diğer bozuklukları oluşturur.
12) Hipotiroidizmde beyin:
Tiroksin, beynin gelişip, normal fonksiyon yapması için gerekli hormonların başında gelir. Ancak, beyinle tiroid hormonu arasındaki ilişki sanıldığından çok daha karmaşıktır.
a) Kretinizim:
Beynin gelişmesi sırasında yeterince T4’e maruz kalmayan fötus ve infantlarda kretinizm denen bir klinik tablo ortaya çıkar.
Kretinizm sporadik ve endemik olarak iki ana gruba ayırarak incelenebilir.
Endemik kretinizmin nörolojik ve miksödematöz (hipotiroid) türleri vardır.
Sporadik kretinizmin nedeni fötus ve infantlarda, tiroid fonksiyonunda oluşan enzimatik ve diğer bozukluklardır. Endemik kretinizm ise iyot eksikliği ve guatrla birlikte görülür.
Sporadik kretinizm doğumun ilk bir ayı içinde tanınıp, tedavi edilebilirse, zeka ve zihinsel yetenekler normal sınırlar içinde kalma eğilimi gösterir. Bu süre dışına çıkan en kısa bir gecikme bile, bu yetenekleri olumsuz yönde etkiler. Tedavilerine bir aydan sonra, 3 aydan önce başlanan infantlarda IQ’nun yüze 75 azaldığı saptanmıştır(48).
Zamanında tedavi edilmeyen sporadik kretenlerde gelişen nörolojik sekelleri şöyle sıralayabiliriz(49); spastisite, inkoordinasyon, beceriksizlik, ani hareketler ve tikler, ayağını sürüyerek yürüme, kaba tremor, tendon reflekslerinde artma ve bazılarında epilepsi.
Nörolojik kretenlerde, sağırlık ve ahrazlık, mental yetersizlik, spastisite ve rijidite görülür. Bu hastalarda hipotirodizmin klinik belirtileri gelişmez. Nörolojik kretinizmin en azından beş türü olduğuna inanılmaktadır(50).
1) Tipik nörolojik kretinizmli hastalarda sağırlık, ahrazlık, proksimal spastisite-rijidite ve mental retardasyon görülür.
2) Talamik türde motor bozukluklar ağır basar. Hastaların talamik poz aldığı söylenir. Yan tarafına uzanan hasta altta kalan bacağına ekstansiyon, üsttekine ise fleksiyon yaptırır. Bu poz, talamik postür olarak bilinir. Bu hastalar ayrıca mental retardasyon, mikrosefali, emme ve yüz reflekslerinde artma, oturamama ve ayağa kalkıp yürüyememe ile karakterli bozukluklar gösterir.
3) Otistik türde mental retardasyon çok ağırdır. Bu çocuklar çevreleri ile ilgilenmezler ve zorlandıkları takdirde bir iki adım atabilirler.
4) Serebellar tür son yıllarda tanımlanmıştır. Hipotoni, dismetri ve tremorla karakterli ender olarak karşılaşılan bir türdür.
5) Hipotonik tür, serebellar türün diğer belirtilerini göstermez. Klinik olarak daha hafif olan bu türde, hastaların emekleyip, yürümeye başlaması daha uzun zaman alır.
b) Subklinik Kretinizm:
Yeri gelmişken bu konuya kısaca değinmenin yararlı olacağına inanıyoruz. Subklinik kretinizm kendini, iyot yetmezliği olan bir ortamda doğup büyüyen ve kretinizmin tipik gösterilerini içermeyen bazı çocuklarda, sınıfta başarılı olamama, çevreye iyi uyamama ve bazı nöromotor yetenekleri başaramama gibi klinik bir durum olarak belirtir(51).
Daha geniş halk kitlelerini tutabilen subklinik kretinizmin en önemli yönü, sosyal ve biyolojik olup, tıbbi değildir.
c) Miksomatöz kretinizmde, sağırlık, ahrazlık, önemli motor spastisite ve rijidite görülmez. Hafif psikomotor retardasyonu olan bu hastalarda beyin gelişmesinin ilk dönemi, herhangi bir nedenle, iyot yetmezliğinden korunmuştur.
d) Miksödematöz Demans:
Bazı aşırı hipotiroidizm olgularında, serebral fonksiyonlarda son derece önemli boyutlara ulaşan bozukluklar gelişebilir(52,53). Psikolojik, motor ve duyusal fonksiyonlar etkilenir ve hasta aşırı bir somnolansa girerek çevre ile olan ilişkisini keser. Konuşma ve hareketler azalır. Bazı hastalarda garip davranışlar ve psikoz gelişir. Elektroensefalogramda normal alfa ritmi kaybolur, yeni ve düşük frekanslı dalgalar ortaya çıkar.
Bu son derece ender karşılaşılan demans türünde patolojik bozukluğun nerede olduğu bilinmemektedir. Diğer demansların hemen tümünden farklı olarak, mikzomatöz demans reversible olup, tiroksine olumlu yanıt verir.
HİPOTİROİDİZMİN AYIRICI TANISI
Tipik hipotiroidizmle karıştırılabilecek hastalık sayısı yok denecek kadar azdır. Nefrotik sendroma bağlı böbrek yetmezliklerinde görülen yüz ödemi, hipoalbuminemi, anemi, hiperkolesterolemi, soluk beniz ve periferik ödem, bazı durumlarda, hipotiroidizmi taklit edebilir. Guatr ve tiroid nodüllerinin böbrek hastalıklarına oldukca sık olarak eşlik ettiği öteden beri bilinmektedir. Nefrotik sendromda, idrarla atılan tiroid bağlayan globülinin (TBG) serum düzeyi düşebilir ve hastalarda total T4 düzeyi azalabilir. Ancak, gerçek hipotiroidizmden farklı olarak, serbest T4 düzeyi değişmez ve serumda TSH düzeyi yükselmez.
Çocuklarda yüzeyel olarak, hipotiroidizme benzeyen diğer bir hastalık Down sendromudur. Laboratuvar bulguları bu iki hastalık arasındaki karışıklığı önlemede yeterlidir.
KAYNAKLAR-HİPOTİROİDİZMİN ÇEŞİTLİ ORGAN SİSTEMLERNE OLAN ETKİSİ:
1) Scow, RO., Development of obesity in force fed young thyroidectomized rats. Endocrinology, 49: 522, 1951.
2) Walton, KW., Scott, PJ., Dykes, PW., Davies, JWL.: The significance of alterations in serum lipids in thyroid dysfunction. II. Alterations of the metabolism and turnover of low-density lipoproteins in hypothyroidism and thyrotoxicosis. Clin. Sci. 29: 217, 1965.
3) Althousen, TL., Stockholm, M.: Influence of thyroid gland on absorption in the digestive tract. Am. J. Physiol. 123: 577, 1938.
4) Jolin, T., Montes, A.: The different effect of thyroidectomy, KClO4, and propylthiouracil on insulin secretion and glucose uptake in the rat. Endocrinology, 94: 1502, 1974.
5) Jolin, T., Morreale de Escobar, G., Escobar, del Rey F.: Differential effect in the rat of thyroidectomy, propylthiouracil, and other goitrogens on plasma insulin and thyroid weight. Endocrinology, 87: 99, 1970.
6) Elgee, NJ., Wiliams, RH.: Effects of thyroid function on insulin-131I degradation. Am. J. Physiol 180: 13, 1955.
7) Hoberman, HD., Graff, J.: Influence of thyroxine on the metabolism of amino acids and proteins during fasting. Yale J. Biol. Med. 23: 195, 1950/1951.
8) Marchesini, G., Fabbri, A., Bianchi, GP., et al.: Hepatic conversion of amino nitrogen to urea nitrogen in hypothyroid patients and upon L-thyroxine therapy. Metabolism, 42: 1263, 1993.
9) Aub, JC., Bauer, W., Heath, C., Ropes, M.: Studies of calcium and phosphorus metabolism. III. the effects of the thyroid hormone and thyroid disease. j. Clin. Invest 7: 97, 1929.
10) Chernausek, SD., Turner,R.: Attenuation of spontaneous, nocturnal growth hormone secretion in children with hypothyroidism and its correlation with plasma insulin-lile growth factor I concentrations. Pediatr. 114: 968, 1989.
11) Refetoff, S., Fang, VS., Rappaport, B., Friesen, HG.: Interrelationships in the regulation of TSH and prolactin secretion: effects of L-dopa, TRH and thyroid hormone in various combinations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 38: 450, 1974.
12) Snyder, PJ., Jacobs, LS., Utiger, RD., Daughaday, WH.: Thyroid hormone inhibition of the prolactin response to thyrotropin-releasing hormone. J. Clin. Invest. 52: 2324, 1973.
13) Means, JH., Hertz, S., Lerman, J.: The pituitary type of myxedema or Simmonds’ disease masquerading as myxedema. Trans. Assoc. Am. Physicians, 55: 32, 1940.
14) Bigos, ST., Ridgway, EC., Kourides, IA., Maloof,F.: Spectrum of pituitary alterations with mild and severe thyroid impairment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 46: 317, 1978.
15) Schmidt, MB.: Eine biglandulare Erkrankung (Nebennieren und Shilddruse) bei Morbus Addisonii, Verh. Dtsch Ges Pathol 21: 212, 1926.
16) Strakosch, CR., Wenzel, BD., Row, VV., Volpe, R.: Immunology of autoimmune thyroid diseases. NEJM., 307: 1499, 1982.
17) Escamilla, RF.: Carotenemia in myxedema: explanation of the trypical slightly icteric tint. J. Clin. Endocrionol Metab. 2: 33, 1942.
18) DeKeyser, I., Narhi, DC., Furst, DE., et al.: Thyroid dysfunction in a prospectively followed series of patients with progressive systemic sclerosis. J. Endocrionol. Invest. 13: 161, 1990.
19) Heymann, WR.: Cutaneous manifestations of thyroid disease. J. Am. Acac. Dermatol. 26: 885, 1992.
20) Cunningham, MJ., Zone, JJ.: Thyroid abnormalities in dermatitis herpetiformis: prevalence of clinical thyroid disease and thyroid autoantibodies. Ann. Inter. Med. 102: 194, 1985.
21) Davis, PJ., Jacobson, S.: Myxedema with cardiac tamponade and pericardial effusion of “gold pait” appearence. Arch. Intern. Med. 120: 615, 1967.
22) Schiller, S., Slover, GA., Dorfman, A.: Effect of the thyroid gland on metabolism of acid mucopolysaccharides in skin. Biochem. Bioplhys. Acta. 58: 27, 1962.
23) Polikar, R., Albert, G., Urs, S., Nicod, P.: The thyroid and the heart. Circulation, 87: 1435, 1993.
24) Fredlund, B., Ollson, SB.: Long İT interval and ventricular tachycardia of “torsade de Pointe” type in hypothyroidism. Acta Med. Scand. 213: 231, 1983.
25) Wilson, WR., Bedell, GN.: The pulmonary abnormalities in myxedema. J. Clin. Invest. 39: 42, 1960.
26) Sachdev, Y., Hall, R.: Effusions into body cavities in hypothyroidism. Lancet. 1: 564, 1975.
27) Rajagopal, KR., Albrecht, PH., et al.: Obstructive sleep apnea in hypothyroidism. Ann. Intern. Med. 101: 491, 1984.
28) Baker, JT., Harvey, RF.: Bowel habits in thyrotoxicosis and hypothyroidism. Br. Med. J 1: 322, 1971.
29) Irvine, WJ.: The association of atrophic gastritis with autoimmune thyroid disease. J. Clin. Endocrionol. Metab. 4: 351, 1975.
30) Green, ST., Ng. JP.: Hypothyroidism and anemia. Biomed. Pharmacother. 40: 326, 1986.
31) Das, KC., Mukherjee, M., Sarkar, TK., Dash, RJ., Rastogi, GK.: Erythropoiesis and erythropoietin in hypo-and hyperthyroidism. J. Clin. Endocrin.Metab. 40: 211, 1975.
32) Tudhope, GR., Wilson, GM.: Deficency of vitamin B12 in hypothyroidism. Lancet, 1: 703, 1962.
33) Hines, JD., Halsted, CH., Griggs, RC., Harris,W.: Megaloblastic anemia secondary to folate deficiency associated with hypothyroidism. Ann. Intern. Med. 68: 792, 1968.
34) Garg, LC., Tisher, CC.: Effect of thyroid hormone on Na-K- adenosine triphosphate activity along the rat nephron. J. Lab. Clin. Med. 106: 568, 1985.
35) Kim, JK., Summer, SN., Schrier,RW.: Cellular action of arginine vasopressin in the isolated renal tubules of hypothoroid rats. Am. J. Physiol. 253: F104, 1987.
36) Koide, Y., Oda, K., Shimizu, K., et al.: Hyponatremia without inapropriate secretion of vasopressin in a case of myxedema coma. Endorinol. Jap. 29: 363, 1982.
37) Bouillon, R., De Moor P.: Influence of thyroid function on the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D3. J. Clin. Endocrinol. Metab. 51: 793, 1980.
38) Hayles, AB., Cloutrire, MD.: Clinical hypothyroidism in the young-a second look. Symp. Endocrin. Disorgers 56: 871, 1972.
39) Kendle, F.: Case of precocious puberty in a female cretin. Br.Med. J. 1: 246, 1905.
40) Van, Wyk, J., Grumbach, MM.: Syndrome of precociuos menstruation and galactorrhea in juvenile hypothyroidism: an example of hormonal overlap pituitary feedback. J. Pediatr. 57: 416, 1960.
41) Thomas, R., Reid, RL., Thyroid disease and reproductive dysfunction: a review. Obst. Gynecol. 70: 789, 1987.
42) Wilansky, DI., Greisman, B.: Early hypothyroidism in patients with menorrhagia. Am. J. Obstet. Gynecol. 160: 673, 1989.
43) Hingham, JM., Shaw, RW.: The effect of thyroxine replacement on menstrual blood loss in a hypothyroid patient. Br. J. Obstet. Gynecol. 99: 695, 1992.
44) Phalen, GS.: The carpal-tunnel syndrome: 17 years experience in diagnosis and treatment of 654 hands. J. Bone Joint Surg (Am) 48: 211, 1966.
45) Nemni, R., Bottacchi, E., Fazio, R., et al.: Polyneuropathy in hypothyroidism: clinical, electrophysiological and morphological findings in four cases. J. Neurol Neurosurg. Psychiatry 50: 1454, 1987.
46) Hetzel, BS., Potter, BJ., Dulberg, EM.: The iodine deficiency disorders: nature, pathogenesis and epidemiology. In: Bourne GH., ed. Aspects of some vitamins, minerals and enzymes in health and disease. World Rev. Nutr. Diet. 62: 59, 1990.
47) Debre, R., Semelaigne, G.: Syndorme of diffuse muscular hypertrophy in infants causing athletic appearance. Am. J. Dis. Child 50: 1351, 1935.
48) Olter, R., Noel, P., Craen, M., et al.: Neurophysiological study in treated thyroid dysgenesis. Acta Paediatr. Scand. Suppl. 227: 41, 1979.
49) Smith, DW., Blizzard, RM., Wilkins, L.: the mental prognosis in hypothyroidism of infancy and childhood. J. Pediatr. 19: 1011, 1957.
50) Halpern, J-P., Boyages, SC., Maberly, GF., Collins, JK., Eastman, CJ., Morris, JGL.: The neurology of endemic cretinism: a study of two endemias. Brain, 114:1825. 1991
51) Ma, T., Wang, D., Chen, ZP.: Mental retardation other than typical cretinism in IDD endemias in China: In: Stanbuty, JB. ed: The damaged brain of iodine deficiency. New York: Cognizant Communications, 1994: 265.
52) Darko, DF., Krull, A., Dickerson, M., et al.: The diagnostic dilemma of myxedema and madness, axis I and axis II: a longitudinal case report. Int. J. Psychiatry Med. 18: 263, 1988.
53) Haggerty, JJ, Jr., Evans, DL., Prange, AJ, Jr.: Organic brain syndrome associated with marginal hypothyroidism. Am. J. Psychiat. 143: 785, 1986.