Doğuştan kazanılan ve (TR)-beta tiroid hormon reseptör geninde olan bir mutasyona bağlı olarak ortaya çıkan (1) nadir bir sendromdur. Yalnız parsiyel olarak vardır. Çünkü tiroid hormonlarına total direnç yaşamla bağdaşmaz. Çoğu otozomal dominan olarak kazanılır. Yalnız bir ailede resesif türü ile karşılaşılmıştır(2). Akraba evliliğine doğan ve homozigot olan bir hastada hormona olan direncin çok yüksek olduğu dikkati çekmiştir(3).
Hastalarda normal TSH yoğunluğuna ve diğer hastalıkların, ilaçların, tiroid hormonunu taşıyan proteinlerin, TSH salgılayan hipofiz tümörlerinin bulunmamasına rağmen, serum serbest T4 ve T3 düzeyleri yüksektir. Bu bulgulardan daha önemli olarak, hastalara verilen suprafizyolojik doz tiroid hormonu, ne TSh süpresyonuna, ne de periferik dokularda metabolik etkinliğin artmasına neden olur.
Direncin derecesi hastatan hastaya değişir. Bazı hastalarda kompenzatuvar mekanizmalar araya girerek, hastalığın şiddetini azaltabilir.
Hastalığın bulgularını şöyle özetleyebiliriz:
Serum serbest T4 ve T3 düzeyleri yüksektir. TSH düzeyi normaldir veya normalin biraz üstündedir. TSH düzeyinin normal veya yüksek olmasına rağmen, TRH'ya olan yanıt değişmemiştir. TRH verilen hastalarda TSH yükselir. Hastalarda dışardan verilen tiroid hormonu aşırılığına bağlı semptomlar, metabolizma hızlanması ve guatr yoktur.
Hastalığın klinik gösterileri hastadan hastaya değişir ve hastalık genellikle oldukça benign bir seyir izleme eğilimindedir.
Hastaların çoğunda bazal metabolizmanin normal sınırlar içinde kaldığı gözlemlenmiştir. Serum düzeyi yükselen tiroid hormonu, kendine olan direnci kompanze etmeyi başarmıştır. Bu kompanzasyonun derecesi her dokuda farklı olduğundan çoğu kere hastaların hem hipo, hem de hiper tiroidizm belirtileri gösterdiği dikkati çeker. Örneğin hafif büyüme geriliği ve kemik matürasyon gecikmesi gibi hipotiroidizm belirtilerine, hiper aktivite ve taşikardi gibi hipertiroidizm belirtileri eşlik eder.
Bazı hastalarda direnç yalnız hipofizdedir. Bu hastaların beta bloke edici ilaçlar ve radyoaktif iyotla tedavi edilmeleri gerekebilir. Düşen T4 ve T3 düzeylerine aniden aşırı derecede yükselmeye başlayan TSH düzeyi eşlik edebilir.
Yanlış tanı alıp serum T4 ve T3 düzeylerini düşürmeye yönelik tedaviye maruz kalan hastalarda, doğal olarak, hipotiroidizm belirtileri gelişir. Yanlış tedavi edilen çocuklarda büyüme ve gelişme gecikebilir.
Hastaların yüzde 85'inde diffüz guatr vardır. İlk ameliyattan sonra tekrarlayan guatrlar nodüler ve asimetrik olma eğilimi gösterirler.
Tiroid hormonuna direnç gösteren her dört çocuktan birinde IQ 85'in altındadır. Bütün hastaların yarısında öğrenme güçlüğü vardır. Bazı hastalarda dikkati toplama bozukluğu ve hiper aktivite sendromu gelişir(4).
Tiroid hormonuna direncin tedavisi yoktur. Hastaya önce zarar vermemelidir. Yanlışlıkla tirodi çıkarılan hastalar levotiroksinle tedavi edilirler. Levotiroksinin dozunu serum TSH düzeyi saptamalıdır. Periferik dokularda kompenzasyonun parsiyel olduğu hastalarda, suprafizyolojik dozlara çıkmaktan çekinmemelidir. Ancak yine de katabolik durumdan kesin olarak kaçınmaya çalışılmalıdır.
Tirotoksikoz belirtileri gösteren hastalar beta bloke edici ilaçlarla tadavi edilmelidir. Atenolol yeğlenmelidir. Antitiroid ilaçları kullanmamaya çalışmalıdır. Antitiroid ilaçlar ve tiroid ablasyonu TSH sekresyonunu artırır ve hipofdizde tirotrof hiperplazisine neden olabilir. Ancak şimdiye kadar bu şekilde tedavi edilen hastaların hiç birinde hipofiz tümörü gelişmemiştir.
KAYNAKLAR-TİROİD HORMONUNA DİRENÇ
1) Refetoff, S., Seiss, RE., Usala, SJ.: The syndrome of resistande to thyroid hormone. Endocrin. Rev. 14: 348, 1993.
2) Takeda, K., Sakurai, A., DeGroot, LJ., Refetoff, S.: Recessive inheritance of thyroid hormone resistance caused by complete deletion of the protein-coding region of the thyroid hormone receptor-beta-gene. J. Clin. Endocrin. Metab. 74: 49, 1992.
3) Ono, S., SchSwartz, ID., Mueller, Ot., et al.: Homozygosity for a "dominatnt negative" thyroid hormone receptor gene responsible for generelized resistance to thyroid hormone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73: 990, 1991.
4) Hauser, P., Zametkin, AJ., Martinez, P., et al.: Attention deficit-hyperactivity disorder in people with generelized resistance to thyroid hormone. NEJM., 328: 997, 1993.