NONTOKSİK GUATR,
a) Nontoksik guatrların tanımı: b) Nontoksik guatrların nedenleri:
c) Nontoksik guatrların patogenezi:
d) Guatrların fonksiyonel yönü:
e) Nontoksik guatrların klinik belirtileri: f) Nontoksik guatrların tanısı:
g) Guatrların tedavisi:
NONTOKSİK GUATR
Nontoksik guatr, çoğu kere, iyot yetmezliğine olan ilginç bir adaptasyondur. Bu kavram ilk defe 1954 yılında ortaya atılmıştır(1).
Tibbi literatürde, "nontoksik diffüz ve nodüler" veya "basit" guatr olarak da geçen bu tiroid büyümeleri, çoğu kere benign bir seyir izlerse de, arada bir, hasta ve doktora endişeli günler yaşatabilir. En yaygın tiroid hastalığıdır. İyot eksikliğinin bulundugu yörelerde endemiktir. Diger nedenler için Tablo 17-1’e bakiniz.
Tablo (17-1): Guatr Nedenleri, sıklık sırasına göre:
1. Endemik-iyot yetmezliğine bağlı guatr.
2. Graves hastalığı.
3. Hasimoto tiroiditi.
4. Subakut tiroidit.
5. Postpartum tiroidit.
6. Ailesel guatr.
7. Maligniteler.
8. Guatrojenlere bağlı guatr.
9. İyot fazlalığı.
10. Dishormonogenetik guatr ve digerleri(ender).
Hastanın nontoksik guatr tanısı alabilmesi için, klinik olarak, hiper veya hipotiroidizm belirtileri göstermemesi, tiroidit ve otoimmün tiroid hastalığı tanısı almış olmaması, tiroitde benign ve malign herhagi bir tümörün bulunmaması gerekmektedir. Ancak, kanserlerin guatra eşlik edebilecegini de akıldan çıkarmamalıdır. Nontoksik guatr, soliter (tek) tiroid nodülünden, tanı, tedavi ve prognoz yönünden, oldukca farklı bir hastalıktır. Guatrın soliter bir nodül oluşturduğu ara durumlar ise oldukca enderdir.
a) Nontoksik guatrın tanımı:
Türkiye koşullarında tiroid ağırlığının 30 gramın üstüne çıtığı durumlar için guatr deyimi kullanılabilir.
b) Nontoksik guatrın nedenleri:
Sporadik ve endemik guatrların nedenleri farklıdır. Guatrın endemik olabilmesi için toplumun yüzde 10’undan fazlasını tutması gerekmektedir. Sporadik guatrın oranı çok daha düşüktür.
Sporadik guatrın nedenleri arasında, tiroidin ekstratiroidal büyüme faktörleri tarafindan uyarılması vardır. TSH, bu tiroid stimülatörlerinin en sık karşılaşılanıdır. Diğer büyüme faktörleri arasında "IGF-I, EGF, yalnız büyümeyi uyaran (hormon salgılatmayan) TSH reseptör antikorları" sayılabilir. Tiroid hormonu ve TSH düzeylerinin normal olduğu guatr olgularında tiromegalinin (tiroid büyümesinin) nedeni, tiroid folikül hücrelerinin TSH’ya olan aşırı duyarlığı ve diğer bilinmeyen faktörlerden biridir. Aslında itiraf etmek gerekir ki, sporadik guatrların nedeni kesin olarak bilinmemektedir.
Endemik guatr iyot yetersizliğine bağlı olarak gelişen bir hastalıktır. Kanda düşen iyot düzeyinin, tiroid folikül hücrelerini tiroidi büyüten faktörlere karşı duyarlı kıldığı saptanmıştır(2).
Bitkilerdeki tiyosiyanatlar ve diğer antitiroid guatrojenik kimyasal maddeler, bazı ülkelerde endemik ve sporadik guatrlara neden olabilirler.
c) Nontoksik guatrların patogenezi:
Tiroid içinde rastgele dağılmış folikül hücrelerinden bazılarının genetik olarak, diğerlerinden farklı olduğu ve bu hücrelerin daha sık mitotik siklusa girdiği saptanmıştır(3). Aslında bu normal bir fenomendir. Guatröz etkiler altına giren tiroid bezinde bu hücrelerin çoğalıp, yeni foliküller oluşturduğuna inanılmaktadır. Nedeni ne olursa olsun, bütün guatrların temelinde bu yeni folikül proliferasyonu vardır.
Guatrın ilk dönemlerinde tiroid, her tarafına dağılmış bu hücrelerin proliferasyonundan dolayı diffüz olarak büyüme eğilimi gösterir. Daha sonraları ise, çesitli odaklarda çoğalmaya baslayan folikül hücreleri, bulunduklari yörede giderek büyüyen, nodüller olustururlar. Aslında, tiroidin diffüz olarak büyüdüğü dönemde bile, sintigram, bütün tiroide rastgele dağılmış, nodüler bir yapının varlığını gösterir.
Bu nodüller tarafindan sıkıştırılan ve kenara itilen normal tiroid dokusunda zamanla atrofi ve fibrozis gelişir. Bu arada giderek büyümekte olan nodüllerin artan kan akımına olan gereksinimini karşılamak üzere gelişen damarlardan bazıları, uygun olmayan kosullara dayanamayarak zedelenir. Bu damarlardan ekstravaze olan (sızan) kan, doku arasına sizar ve bazı durumlarda nodüllerin hızla büyümesine neden olabilir. Bu hemorajik yöreler zamanla fibrozis ve kalsifikasyona uğrar.
Yukarda özetledigimiz süreç kendini tiroidin çesitli yörelerinde birçok kereler tekrarlar ve sonunda tipik, büyük, nodüler bir guatr oluşur. Bu guatrların çoğu, bazıları son derece büyük kütleler oluşturmalarına rağmen, ötiroid olarak kalabilirse de, sonuda en azından bazıları hipertiroidizm belirtileri göstermeye başlarlar. Tiroid bezinin on kere büyüdüğü bir hastada bu durum sürpriz olarak kabul edilmemelidir. Guatrlarda doku ve hücre çoğalması söz konusu olduğundan, arada bir karşılaşılan hipotiroidizm gerçek bir sürpriz bulgu olarak nitelindirilebilir.
Nodüler guatrlarin etiyopatogenezinde henüz doğaları bilinmeyen birçok ilginç noktalar vardır. Örnegin, insan guatrlarında bulunan nodüllerden bazılarının gerçek monoklonal adenomlar olduğu saptanmıştır(4). Multinodüler guatrlardan alınan hücre örneklerinde ise, hücre çoğalmasının denetimi ile ilgili, normalden ayrılan çeşitli değişikliklere rastlanmıştır. Örnegin, bu hücrelerde bazı proto onkojenlerin (ras, fos ve digerlerinin) kendilerini daha çok belirttiği gözlemlenmiştir(5). Bütün bunlara rağmen, ilginç olarak, guatrlarda, kanser oranı artmamaktadır!
Yaşlılarda tiroid bezi nodüler olma eğilimi gösterir. Tiromegali olmadığından, bu durum guatr olarak kabul edilmez. Tiroid içinde rastgele dağılan ve büyüme faktörlerine olumlu yanıtlar veren bazı folikül hücreleri, hastanın ömrü boyunca çesitli iç ve dış büyüme faktörlerine maruz kalarak çoğaldıklarından, ileri yaşlarda tiroidin nodüler bir yapı almasına neden olabilirler(6). Bu nodülaritenin fonksiyonel bir önemi yoktur.
d) Guatrların fonksiyonel yönü:
Yüksek çözülümlü sintigrafik yöntemlerle incelenen guatrların hemen tümünde radyoaktif iyot alımının yerel olduğu ve bu yerlerin, bütün tiroide rastgele dağıldığı saptanmıştır(7). Bu durumun nedeni, tiroidin çeşitli yörelerinde iyot alımı ve organifikasyonunun farklı olmasıdır. Bu gözlem, açıkca, folikül hücrelerinde iyot metabolizmasının heterojen olduğunu kanıtlamaktadır. Buna rağmen ilginç olarak, yerel etkinlik gösteren iyot metabolizmasının, mevcut nodüllerin anatomik dağılımı ile bağdaşmadığı saptanmıştır (8). Başka bir deyişle, folikül hücrelerinin büyüme potansiyeli ile aynı hücrelerin iyot metabolizmasına katkıda bulunma yeteneği iki parelel ve birbirleriyle ilgili süreçler değillerdir. Hızla çoğalıp nodüller oluşturan folikül hücrelerinin etkinliği, iyot metabolizmasına olan katkıları yönünden inaktif olabilir. Bu gözlem guatrların seyri sırasında tirotoksikozla neden daha sık karşılaşılmadığını mantıklı bir şekilde açıklamaktadır.
Tiroid sintigrami bazi guatröz nodüllerin fonksiyonel otonomisi olduğunu ortaya koymuştur. TSH süpresyonu sırasında bile etkin olan bu otonomik nodüller, subklinik veya klinik hipertiroidizme yol açabilirler. Genellikle guatrlar çok yavaş olarak büyüdüklerinden, hipertiroidizm belirtilerinin ortaya çıkması uzun yıllar almaktadır. Bu hastalarda Graves hastalığından farklı olarak, göz belirtilerinin gelişmediğini unutmamak gerekir.
İyot yetmezliğinin olduğu yörelerde yaşayan ve yüksek doz iyota maruz kalan nontoksik guatrlı hastalarda tirotoksikoz ortaya çıkabilir. Bu tirotoksikozun Jod-Basedow fenomenine bener bir mekanizma ile geliştiği ileri sürülmüştür.
Guatrların seyri sırasında karşılaşılan hipotiroidizmi açıklamakta güçlük çekilmektedir. Guatrlı hastalarda tiroitde önemli ölçüde iyot depolandığı bilinmektedir(9). İyotdan zengin bir ortamda tiroksin yapamamanın nedeni ne olabilir?
Guatrda biriken iyotdan hormon sentez edememeyi tiroid hormonu sentezinde kazanılan bir defekte bağlama eğiliminde olanlar vardır. Yaşlı farelerde bazi foliküllerde normal hormon biyosentezi ile ilgili bir defektin geliştiği ortaya konmuş (10) ve bu iki fenomenin birbirlerine benzediği ileri sürülmüstür. Guatrlı ve hipotiroidizmli bazı hastalarda, doğası henüz bilinmeyen, ve doğuştan kazanılmış bir durumun da söz konusu olabileceğini unutmamak gerekmektedir.
e) Nontoksik guatrların klinik belirtileri:
Klinik belirtiler guatrın büyüklüğüne göre değişir. Küçük guatrlar tümüyle asemptomatikdirler. Büyükleri, duruma göre, boynun önünde oluşan bir kitleden, trakeaya ve damarlara baskı yapıp, stridor, yutma güçlüğü ve servikal venöz konjesyona kadar uzanan önemli semptom ve belirtilere neden olabilirler. Ses kısıklığı ender olarak karşılaşılan bir semptom olup, kanseri düşündürmelidir. Tiroid büyümelerinde ses kısıklığının en olağan nedeni, reküren larengeal sinirin kanser tarafından envazyonudur.
f) Nontoksik guatrların tanısı:
Enspeksiyon ve palpasyon, guatrlı hastanın tanısında atılacak en önemli ve gerçekten yararlı ilk adımları oluşturur. Bu konu "tiroidin klinik anatomisi ve muayenesi" bölümünde geniş olarak incelenmiştir.
Her tiroid büyümesinde, özellikle nodüler guatrlarda, ayrıcı tanı içine malign tiroid tümörleri de girdiğinden, paniğe kapılmadan ve hastanın ekonomik gücünü zorlamadan, bulgulara göre değişen bir plan içinde, metodik olarak hareket etmelidir.
Nontoksik guatrların tanısında bazi testlerin yeri ve önemi yoktur. Bu gereksiz yöntemleri şöyle sıralayabiliriz.
a) Tiroid antikorları: Tirotoksik bile olsa, hemen her guatrlı hastada negatifdir. Zaten güç yorumlanan bu testin guatr tanısında yeri yoktur. b) Serum tiroglobülini: Serum tiroglobülin yoğunlugunda yükselme, non-spesifik olup, hemen her tiroid hastalığında görülebilir.
Guatrlarin tanısında önemi az olan tanı yöntemleri şunlardır.
a) Tiroid ince iğne biyopsisi: Çoğu kere gereksizdir. Maligniteden kuşkulanılıyorsa bu yöntem denenebilir. Büyümelerini sördüren soliter nodüller, özellikle sintigramda hipofonksiyon gösterenler ve geçmişinde boyna radyasyon tedavisi yapılan gençlerde gelişen nodüllerin tanısında, tiroid ince iğne biyopsisinin önemli bir yeri vardır.
b) Tiroidi görüntüleme:
Nontoksik guatrların çoğunda gerekmez. Tanıdan çok tedavinin yönlendirilmesi sırasında denenebilir.
Ultrason, tiroidin boyutlarını saptamada ve kistik lezyonları solidlerden ayırmada yararlıdır. Tiroid iğne biyopsisine yol gösterir. Bu yöntem, ayrıca, büyümekte olan guatrlarda büyüme hızını ve tiroksin tedavisine olan yanıtın derecesini saptamak için de kullanılır. Ultrasonla benigh lezyonları malign olanlardan ayırmak çoğu kere mümkün değildir.
Boyun röntgeni, trakea kompresyonunu göstermede yararlı, basit bir testtir. Trakea ile ilgili semptomları olmayan hastalarda gereksizdir.
CT ve MR'in, guatrların ilk tanı ve değerlendirilmelerinde yeri yoktur. Ultrasonun kesin olarak sınırlandıramadığı, retrosternal guatrların imajinda ve bölgesel lenf bezlerinin büyüklüğünü saptamada önemleri vardır.
Sintigrafi: Bu yöntem guatrin büyüklüğünü saptamak için iyi bir yaklaşım degildir. Bunun temel nedeni, guatrlarda kenar dokuların radyoaktif maddeyi yakalamamasıdır. Ancak tek nodüllü hastalarda, nodülün sıcak veya soğuk olduğunu bilmek çoğu kere tedaviyi etkileyeceginden, sintigrafi denenmelidir.
Nontoksik guatrların tanı ve tedavisinde yapılması gereken testler şunlardır:
TSH, serbest T4 ve serbest T3.
Bunların içinde en önemlisi ultra duyarlı TSH testidir. Hastada aşırı TSH süpresyonu yoksa, serbest T4 ve T3 testlerine gerek kalmaz. Serum TSH düzeyinin yükseldiği durumlarda, Haşimoto tiroiditi de ayrıcı tanı içine gireceğinden, serum total ve serbest T4 ve T3 düzeyleri ölçülmeli ve serum antitiroperoksidaz antikor titrajını saptamayı bu testlere eklemeyi ihmal etmemelidir.
Nontoksik guatrların tanı ve tedavilerinde izlenecek yolu ve yapılması gereken testleri özetleyecek olursak, inspeksiyon ve palpasyondan da önemli ilk adımın, hastanin öyküsünü almak olduğunu söyleyebiliriz. Hastanın geldiği yöre ve guatrın büyüme hızı, enspeksiyon ve palpasyonla birlikte, yapılacak testlerin tümüne ışık tutacaktır.
İlk tanı yöntemi olarak bilateral ve nodüler tiroid büyümesinin yıllar aldığı hastada, TSH dışındaki bütün testlerden kaçınılmalıdır.
Guatrın hızla büyüdüğü izlenimi alınan hastalarda, TSH'nın yanı sıra, ultrason ve tiroid ince iğine biyopsisi ile birlilkte denenmelidir. Bu hastalarda nodül tekse, araştırmaya sintigram da eklenmelidir.
Guatr tanısı alan hastalar yılda bir kere ultrasonla izlenmelidir. Bu yöntemle guatrın büyüyüp büyümediği ve büyüyorsa büyüme hızı kolaylıkla saptanabilir. Hızla büyüyen nodüllerden biyopsi almaktan, hatta o nodülleri cerrahi olarak çıkarmaktan çekinmemelidir.
Guatrların çoğunun prognozu iyidir. Çünkü çoğunun malignite potansiyeli azdır. Guatrın seyrei sırasında nodüllerden birinde şiddetli bir ağrı başlarsa, kanamadan ve maligniteden kuşkulanmalıdıer. Bu hastalara da biyopsi almada gecikmemelidir.
g) Guatrların tedavisi:
Her guatrlı hastanın tedavi edilmesi gerekir diye bir kural yoktur. Nontoksik guatrlarda, tedavinin endike olduğu durumlar söyle sıralanabilir;
1) Bütün tiroidin, nodül veye nodüllerin progressif olarak, durmaksızın büyümesi.
2) Trakea, özefagus, reküren larengeal sinir ve boyun venlerinin kompresyonu.
3) Guatrın seyri sırasında, tirotoskikozun veya hipotiroidizmin gelişmesi.
4) Kozmetik, estetik nedenler.
Tedavi türleri:
1) Cerrahi tedavi:
Büyük guatrlarda ve giderek büyümekte olan nodüllerin tedavisinde yeglenir. Tiroid kanseri kuşkusu olan her hastada denenmelidir. Ameliyatın en büyük avantaji, hastayı hemen rahata kavuşturmasıdır. Ancak cerrahi tedavinin, az da olsa, bazı önemli komplikasyonları olduğu unutulmamalıdır. Postoperatif hipoparatiroidizm, reküren larengeal sinir zedelenmesi, ameliyat ve anestezi riski, kanamalar, enfeksiyonlar vs. (topluca %1-2) bu yöntemle ilgili dezavantajlardır. Son yıllarda bazı cerrahlar radikal tiroidektomileri, klasik tiroidektomilere yeğlemeye başlamışlardır(11). Tiroid ameliyatlarında deneyimli cerrahlar için, radikal tiroidektominin riski fazla değildir ve ameliyat sonu rekürensler oldukca azıir.
2) Tiroid hormon tedavisi:
Tiroidi zaten büyük ve çoğu kere hormonla dolu bir hastaya tiroksin vermek, çelişkili bir yaklasım gibi geliyorsa da, oldukca etkili ve mantıklı bir tedavi türüdür. Ancak her olgu için yararlı olmayabilir. Tiroksinin tiroidi küçültebilmesi için, guatrın TSH stimülasyonuna baglı olarak gelişmiş olması gerekmektedir. Tiroksin tarafindan süprese edilen TSH, kendine bağımlı nodülleri uyarmayı sürdüremez ve guatr zamanla küçülmeye başlar. Tirotoksikozisden kaçınılmak isteniyorsa, TSH süpresyonunu normalin azı düzeyinde veya normalin biraz altında tutmalıdır. Bunu başarmak için günlük tiroksin dozunu 0.1 ile 0.15 mg arasında vermeli, daha yüksek dozlardan kesin olarak kaçınmalıdır. Tedaviye başladıktan altı hafta sonra, TSH düzeyi yeniden saptanmalıdır. Otonomik nodüllerin varlığından kuşkulanılıyorsa, bu testle birlikte tiroid scani denenmelidir. Tiroksin tedavisi, subklinik tirotoksikozisde kontraendikedir. Subklinik tirotoksikoz tanısı için, çoğu kere serum TSH, T3 ve T4 düzeylerine bakmak yeter. Bu durumda, süprese edilmis TSH’ya, serum düzeyleri normal T3 ve T4 eşlik eder.
Tiroid hormon tedavisi, çapları 3 cm’yi geçmeyen ve hızla büyümeyen nodülleri küçültmek için ideal bir yöntemdir.
Bu tedaviye başladıktan 6 ay sonra, ultrasonla tiroid büyüklüğü saptanmalıdır. 6 ay sonra küçülme yoksa, tiriod hormon tedavisini durdurmalıdır. Küçülmenin olduğu hastalar, her 6 ayda bir ultrasonla test edilip, izlenmelidir.
3) Radyoaktif iyot tedavisi:
Tirotoksikoz komplikasyonunun geliştiği guatrlar radyoaktif iyotla tedavi edilebilirler. Ancak bu tedavi yöntemi tek başına tiroidi yeterince küçültmeye yetmeyebilir. Son yıllarda, radyoaktif iyotun büyük guatrlari küçültmede de yeterli olduğu ileri sürülmüştür(12). Radyoaktif iyotun büyük ölçüde tutulduğu guatrlarda, bu tedavi yönteminin basarılı olamaması için bir neden yoktur. Bütün sorun, verilen radyoaktif iyotun, tiroid tarafindan tutulmasını sağlamaktır.
4) Antitiroid ilaçlar:
Antitiroid ilaçların komplikasyonsuz nontoksik guatrların tedavisinde yeri yoktur. Bu ilaçlar ancak, tirotoksikoz komplikasyonu gösteren bazı hastalarda, tiroidektomiden veya radyoaktif iyot tedavisinden önce, geçici bir süre için, denenebilir.
KAYNAKLAR-NONTOKSİK GUATR
1) Stanbury, JB., Brosnell, GL., Riggs, DS., et al.: Endemic goiter. The adaptation of man to iodine deficiency. Cambridge, Harvard University Press, 1954: 1.
2) Dugrillon, A., Gartner, R.: The role of iodine and thyroid cell growth. Thyroidology, 4: 31, 1992.
3) Peter, HJ., Gerber, H., Studer, H., Smeds, S.: Pathogenesis of heterogeneity in human multinodular goiter: a study on growth and function of thyroid tissue transplanted onto nude mice. J. Clin. Invest. 76: 1992, 1985.
4) Hicks, DG., LiVolsi, VA., Neidich, JA., Puck, JM., Kant, JA.: Clonal analysis of solitary follicular nodules in the thyroid. Am. J. Pathol 137: 553, 1990.
5) Sallin, G., Bronnegard, M., Grimelius, L., McGuire, J., Torring, O.: Eçpression of thyroid hormone receptor, the oncogenes c-myc and H-ras, and the 90 kD heat shock protein in normal, hyperplastic and neoplastic thyroid tissue. Thyroid 2: 307, 1992.
6) Horlocker, TT., Hay, JE., James, EM., Reading, CC., Charboneau, JS.: Prevalence of incidental nodular thyroid disease detected during high-resolution parathyroid untrasonography. In: Medeiros-Neto Ga, Gaitan, E., eds: Frontiers in thyroidology. Proceedings of the 9th International Thyroid Conference. Sao Paula, 1985, New York: Plenum Publishing, 1986: 1309.
7) Schirch, M., Peter, HJ., Gerber, H., Studer, H.: Cold follicles in a multinodular human goiter arise partly from a failing iodine pump and partly from deficient iodine organification. J. Clin. Endocrinol. Metab. 71: 1224, 1990.
8) Studer, H., Gerber, H., Peter, HJ.: Natural heterogeneity of thyroid cells: the basis for understanding thyroid function and nodular goiter grosth. Endocr. Rev. 10: 125, 1989
9) Studer, H., Gerber, H.: Intrathyroidal iodine. Heterogeneity of iodocompounds and kinetic compartmentalization. Trends Endocrinol. Metab. 2: 29, 1991.
10) Gerber, H., Peter, HJ., Studer, H.: Age-related failure of endocytosis may be the pathogenic mechanism responsible for "cold" follicle formation in the aging mouse thyroid. Endocrinol. 120: 1758, 1987,
11) Kaplan, EL.,Shukla, M., Hara, H., Ito, K.: Surgery of thyroid. In DeGroot, LJ. ed: Endocrinology, 3rd ed. Philadelphia:L SB. Saunders, 1994: 900.
12) Huymans, DA., Hermus, AR., Corstens, FH., et al.: Large, compressive goiters treated with radioiodine. Ann. Intern. Med. 121: 757, 1994.